Acalabrutinib

Cho đến nay, acalabrutinib đã được sử dụng trong các thử nghiệm nghiên cứu điều trị B-All, Myelofibrosis, Ung thư buồng trứng, Đa u tủy và Ung thư hạch Hodgkin, trong số những người khác. Kể từ ngày 31 tháng 10 năm 2017, FDA đã phê duyệt thuốc Calquence (acalabrutinib) của Astra Zeneca dưới dạng thuốc ức chế Bruton Tyrosine Kinase (BTK) được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh ung thư bạch huyết tế bào thần kinh (MCL). , đánh dấu bước đầu tiên của công ty vào điều trị ung thư máu. Còn được gọi là ACP-196, acalabrutinib cũng được coi là chất ức chế BTK thế hệ thứ hai vì nó được thiết kế hợp lý để mạnh hơn và chọn lọc hơn ibrutinib, về mặt lý thuyết dự kiến sẽ chứng minh ít tác dụng phụ hơn do giảm thiểu tác dụng đối với các mục tiêu khác ngoài BTK. Tuy nhiên, acalabrutinib đã được phê duyệt theo lộ trình phê duyệt tăng tốc của FDA, dựa trên tỷ lệ đáp ứng tổng thể và chấp thuận trước đó các loại thuốc điều trị bệnh nghiêm trọng hoặc / và đáp ứng nhu cầu y tế chưa được đáp ứng dựa trên điểm cuối thay thế. Tiếp tục phê duyệt cho chỉ định hiện đang được chấp nhận của acalabrutinib có thể phụ thuộc vào việc xác minh và mô tả lợi ích lâm sàng liên tục trong các thử nghiệm bắt buộc. Hơn nữa, FDA đã cấp loại thuốc này Đánh giá ưu tiên và chỉ định trị liệu đột phá. Nó cũng nhận được chỉ định Thuốc mồ côi, cung cấp các khuyến khích để hỗ trợ và khuyến khích phát triển các loại thuốc cho các bệnh hiếm gặp. Tại thời điểm này, hơn 35 thử nghiệm lâm sàng trên 40 quốc gia với hơn 2500 bệnh nhân đang được tiến hành hoặc đã được hoàn thành liên quan đến nghiên cứu sâu hơn để hiểu rõ hơn và mở rộng việc sử dụng acalabrutinib [L1009].

Acalabrutinib hiện được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh ung thư hạch tế bào thần kinh (MCL) đã nhận được ít nhất một liệu pháp trước đó [Nhãn FDA].

Khi dùng liều acalabrutinib 100 mg hai lần mỗi ngày, trạng thái ổn định trung bình Bruton Tyrosine Kinase (BTK) chiếm khoảng ≥ 95% trong máu ngoại vi được duy trì trong 12 giờ cho phép khử hoạt tính BTK trong suốt khoảng thời gian dùng thuốc được khuyến nghị [Nhãn FDA ]. Ngoài ra, người ta đã chứng minh rằng một liều acalabrutinib duy nhất gấp bốn lần liều duy nhất được đề nghị tối đa (nghĩa là 100 mg) dường như không kéo dài khoảng QTc đến bất kỳ mức độ có ý nghĩa lâm sàng nào (ví dụ: 10 ms) [Nhãn FDA ].

Tế bào lympho tế bào thần kinh (MCL) là một loại ung thư hạch không Hodgkin tế bào B (NHL) hiếm gặp nhưng tích cực với tiên lượng xấu [A31253, L1008]. Sau đó, tái phát là phổ biến ở bệnh nhân MCL và cuối cùng đại diện cho tiến triển bệnh [L1008]. Ung thư hạch xảy ra khi các tế bào lympho miễn dịch phát triển và nhân lên không kiểm soát. Các tế bào lympho ung thư như vậy có thể di chuyển đến nhiều bộ phận của cơ thể, bao gồm các hạch bạch huyết, lá lách, tủy xương, máu và các cơ quan khác, nơi chúng có thể nhân lên và tạo thành một khối gọi là khối u. Một trong những loại tế bào lympho chính có thể phát triển thành u lympho ung thư là tế bào lympho B (tế bào B) của chính cơ thể [L1008]. Bruton Tyrosine Kinase (BTK) là một phân tử tín hiệu của thụ thể kháng nguyên tế bào B và con đường thụ thể cytokine. Tín hiệu BTK như vậy gây ra sự kích hoạt các con đường cần thiết cho sự tăng sinh tế bào B, buôn bán, hóa trị và bám dính [Nhãn FDA]. Acalabrutinib là một chất ức chế phân tử nhỏ của BTK. Cả acalabrutinib và chất chuyển hóa hoạt động của nó, ACP-5862, hoạt động để tạo liên kết cộng hóa trị với dư lượng cystein (Cys481) trong vị trí hoạt động BTK, dẫn đến ức chế hoạt động enzyme BTK [A31253, L1008]. Kết quả là, acalabrutinib ức chế sự kích hoạt qua trung gian BTK của protein tín hiệu xuôi dòng CD86 và CD69, cuối cùng ức chế sự tăng sinh và sinh tồn tế bào B ác tính [L1008]. Trong khi ibrutinib thường được công nhận là chất ức chế BTK hạng nhất [A31253], acalabrutinib được coi là chất ức chế BTK thế hệ thứ hai chủ yếu vì nó thể hiện tính chọn lọc cao hơn và ức chế hoạt động mục tiêu của BTK trong khi có IC50 lớn hơn hoặc hầu như không có IC50. ức chế các hoạt động kinase của ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC và YES1 [A31253]. Trên thực tế, acalabrutinib được thiết kế một cách hợp lý để mạnh hơn và chọn lọc hơn ibrutinib, trong khi vẫn chứng minh ít tác dụng phụ hơn - về mặt lý thuyết - vì tác dụng phụ của thuốc giảm thiểu tác dụng lên các mục tiêu khác ngoài BTK.

Acalabrutinib được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzyme CYP3A. ACP-5862 được xác định là chất chuyển hóa hoạt động chính trong huyết tương với phơi nhiễm trung bình hình học (AUC) lớn hơn khoảng 2-3 lần so với phơi nhiễm acalabrutinib. ACP-5862 mạnh hơn khoảng 50% so với acalabrutinib liên quan đến việc ức chế BTK [Nhãn FDA].