Amrubicin

Amrubicin là một anthracycline tổng hợp thế hệ thứ ba hiện đang được phát triển để điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ. Pharmion đã cấp phép cho Amrubicin vào tháng 11 năm 2006. Năm 2002, Amrubicin đã được phê duyệt và tung ra bán tại Nhật Bản dựa trên dữ liệu hiệu quả của Giai đoạn 2 trong cả SCLC và NSCLC. Từ tháng 1 năm 2005, Amrubicin đã được Nippon Kayaku, một công ty dược phẩm Nhật Bản tập trung vào ung thư, đã cấp phép cho quyền tiếp thị của Nhật Bản từ Dainippon Sumitomo, nhà phát triển ban đầu của Amrubicin [L1714, L1716].

Điều tra để sử dụng / điều trị ung thư phổi [A4138].

Nhóm kháng sinh _anthracycline glycoside_, bao gồm amrubicin, đại diện cho một nhóm các tác nhân chống ung thư mạnh với hoạt động mạnh mẽ chống lại cả khối u rắn và khối u ác tính về huyết học. Họ là những đối tượng chính của một số lượng lớn các nghiên cứu để điều trị các bệnh tân sinh ở trẻ em và người lớn [A32142]. Amrubicin là một dẫn xuất 9-aminoanthracycline và thúc đẩy ức chế tăng trưởng tế bào bằng cách ổn định phức hợp protein - DNA sau đó là phá vỡ chuỗi DNA kép, được trung gian bởi enzyme topoisomerase-II [A32145]. Anthracycline đã được quan sát thấy có tác dụng phân tử đa dạng (ví dụ, xen kẽ DNA, ức chế topoisomerase II và ổn định phức hợp phân cắt topoisomerase IIα). Amrubicin cho thấy giảm xen kẽ DNA khi so sánh với doxorubicin. Sự tương tác DNA giảm có khả năng ảnh hưởng đến sự phân phối nội bào vì amrubicin và chất chuyển hóa của nó, _amrubicinol_. Amrubicin cho thấy phân phối 20% vào nhân của các tế bào P388 so với phân phối hạt nhân 80% được thể hiện bởi doxorubicin (một loại thuốc anthracycline khác). Tác dụng ức chế tăng trưởng tế bào của amrubicin dường như chủ yếu là do sự ức chế của topoisomerase II [L1710].

Là một anthracycline, amrubicin có hoạt tính chống vi trùng và gây độc tế bào thông qua nhiều cơ chế hoạt động. Amrubicin được tìm thấy để tạo phức với DNA thông qua sự xen kẽ giữa các cặp bazơ và nó ức chế hoạt động của enzyme topoisomerase II bằng cách ổn định phức hợp DNA-topoisomerase II, ngăn chặn phần tái cấu trúc của phản ứng thắt ống dẫn mà topoisomerase II thường xúc tác ]. Topoisomerase II là một enzyme nằm trong nhân điều hòa cấu trúc DNA thông qua sự phá vỡ chuỗi kép và thắt lại, do đó điều chỉnh sự sao chép và sao chép DNA. Sự ức chế enzyme dẫn đến ức chế sự sao chép DNA và ngăn chặn sự phát triển của tế bào với sự bắt giữ chu kỳ tế bào xảy ra ở pha G2 / M. Cơ chế mà amrubicin ức chế DNA topoisomerase II được cho là thông qua việc ổn định phức hợp DNA DNA topo II có thể phân tách, kết thúc trong thất bại thắt lại và đứt sợi DNA [L1710, A4138]. Sự phá hủy DNA kích hoạt sự hoạt hóa của caspase-3 và -7 và sự phân cắt của enzyme PARP (Poly ADP ribose polymerase), dẫn đến apoptosis và mất tiềm năng màng ty thể. Amrubicin, giống như tất cả các anthracycline, xen kẽ vào DNA và tạo ra các gốc tự do oxy phản ứng thông qua tương tác với NADPH, gây tổn thương tế bào [L1710]. So với doxorubicin, một thành viên khác của nhóm thuốc anthracycline, amrubicin liên kết DNA với ái lực thấp hơn 7 lần và do đó, nồng độ amrubicin cao hơn là cần thiết để thúc đẩy quá trình giải phóng DNA [L1710].

Chất chuyển hóa chính (amrubicinol) ở chuột và chó là một sản phẩm khử bằng cách khử carbonyl tế bào chất ở nhóm C-13 carbonyl. Các enzyme khác tham gia vào quá trình chuyển hóa amrubicin và amrubicinol là nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, dạng khử (NADPH) .P450 reductase và nicotinamide adenine dinucleotide [phosphate] (NAD [P] H). Mười hai chất chuyển hóa bổ sung đã được phát hiện in vivo và in vitro trong một nghiên cứu [L1710]. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của chất chuyển hóa hoạt động amrubicinol được quan sát thấy ngay lập tức sau khi dùng thuốc đến 1 giờ sau khi dùng liều [L1710]. Chúng bao gồm bốn chất chuyển hóa aglycone, hai glucuronide amrubicinol, amrubicin khử amin và năm chất chuyển hóa cực không rõ. Hoạt tính ức chế tăng trưởng tế bào in vitro của các chất chuyển hóa nhỏ thấp hơn đáng kể so với amrubicinol. Bài tiết amrubicin và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu là ở gan. Tái chế Enterohepatic đã được chứng minh ở chuột.

Dựa trên các nghiên cứu độc tính liều tiêm tĩnh mạch cấp tính, liều gây chết tới 50% động vật được ước tính là 42 mg / kg ở chuột, 14 mg / kg ở chuột và 4 mg / kg ở chó [L1710]. Ức chế tủy, với biểu hiện lâm sàng chính là giảm bạch cầu và giảm bạch cầu, là độc tính giới hạn liều của thuốc này. Thêm vào đó, viêm niêm mạc, buồn nôn, nôn và rụng tóc là thường xuyên. Bệnh gan, quan sát thấy với nồng độ bilirubin tăng cao, xảy ra ít thường xuyên hơn. Nhiễm độc tim là tác dụng phụ chủ yếu của kháng sinh anthracycline và có thể là cấp tính hoặc mãn tính; trong trường hợp cấp tính, có thể quan sát thấy các bất thường về điện tâm đồ (ECG), chứng minh tăng ST-T và rối loạn nhịp tim, tuy nhiên, nhiễm độc tim mạn tính có nguy cơ nghiêm trọng có thể gây tử vong do sự phát triển chậm của bệnh cơ tim không hồi phục. Sự xuất hiện của độc tính cho thấy một sự khác biệt đáng kể giữa các cá nhân và vì lý do này, dược động học và dược lực học của anthracycline đã được nghiên cứu nhiều để xác định các mô hình có thể được sử dụng trong môi trường lâm sàng để ngăn chặn sự phát triển của độc tính nghiêm trọng, chủ yếu là giảm bạch cầu, và giảm bạch cầu nghiêm trọng. tối đa hóa phơi nhiễm khối u [A32142]. Thật thú vị, một nghiên cứu gần đây đã được thực hiện để kiểm tra thêm về độc tính giảm bạch cầu / amrubicin do di truyền. Người ta đã xác định rằng đa hình C3435T của gen ABCB1 có thể dự đoán giảm bạch cầu trung tính do amrubicin gây ra [A32147]. Các chất chuyển hóa rượu thứ cấp của anthracycline thế hệ trước đã được chứng minh là dẫn đến độc tính trên tim, đây là độc tính chính của anthracycline thông thường và do đó hạn chế lượng có thể được cung cấp an toàn cho bệnh nhân. Các biểu hiện lâm sàng của độc tính quan sát thấy khi sử dụng amrubicin cấp tính và lặp đi lặp lại ở chuột và chó có liên quan đến liều và có thể đảo ngược bao gồm thay đổi phân (chất nhầy hoặc phân có máu / tiêu chảy), giảm trọng lượng cơ thể, giảm tiêu thụ thức ăn, giảm hoạt động và rụng tóc. Những phát hiện tương tự đã được quan sát ở liều doxorubicin khoảng một nửa so với amrubicin [L1710].