Apremilast

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Apremilast

Loại thuốc

Thuốc ức chế miễn dịch.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim: 10 mg, 20 mg, 30mg.

Sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARDs) để điều trị viêm khớp vảy nến hoạt động (PsA) ở người lớn có đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với liệu pháp DMARD.

Điều trị bệnh vẩy nến thể mảng mãn tính trung bình - nặng ở người lớn không đáp ứng, chống chỉ định hoặc không dung nạp với liệu pháp toàn thân khác bao gồm cyclosporine, methotrexate hoặc psoralen kết hợp PUVA.

Điều trị loét miệng liên quan đến bệnh Behçet (BD) ở người lớn.

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế miễn dịch, thuốc ức chế miễn dịch chọn lọc.

Mã ATC: L04AA32

Cơ chế hoạt động

Apremilast là chất ức chế phân tử nhỏ của phosphodiesterase 4 (PDE4) dùng đường uống, hoạt động trong nội bào để điều chỉnh mạng lưới các chất tiền viêm và trung gian chống viêm. PDE4 là một PDE adenosine monophosphate (cAMP) đặc hiệu, chiếm ưu thế trong các tế bào viêm.

Sự ức chế PDE4 làm tăng nồng độ cAMP nội bào, từ đó điều chỉnh phản ứng viêm bằng cách giảm sự biểu hiện của TNF-α, IL-23, IL-17 và các cytokine gây viêm khác. cAMP cũng điều chỉnh mức độ của các cytokine chống viêm như IL-10.

Những chất tiền viêm và trung gian chống viêm này có liên quan đến bệnh viêm khớp vẩy nến và bệnh vẩy nến.

Tác dụng dược lực học

Trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp vảy nến, apremilast đã làm giảm đáng kể nhưng không ức chế hoàn toàn nồng độ protein huyết tương của IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 và TNF- α. Sau 40 tuần điều trị bằng apremilast, xuất hiện sự giảm nồng độ IL-17 và IL-23 trong protein huyết tương, và tăng IL-10.

Trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến, apremilast làm giảm độ dày biểu bì da bị tổn thương, thâm nhiễm tế bào viêm và biểu hiện của các gen gây viêm, bao gồm cả gen gây cảm ứng nitric oxide synthase (iNOS), IL-12/ IL-23p40, IL-17A, IL-22 và IL-8.

Trong các nghiên ở bệnh nhân Bệnh Behçet được điều trị bằng apremilast, có một mối liên hệ tích cực đáng kể giữa sự thay đổi TNF-alpha huyết tương và hiệu quả lâm sàng được đo bằng số vết loét trong miệng.

Apremilast liều lên đến 50 mg x 2 lần/ngày không kéo dài khoảng QT ở người khỏe mạnh.

Hấp thu

Apremilast được hấp thu tốt với sinh khả dụng tuyệt đối qua đường uống khoảng 73%, với nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) xảy ra ở thời điểm trung bình (tmax) khoảng 2,5 giờ.

Dược động học của apremilast tuyến tính, sự gia tăng tỷ lệ giữa liều lượng và nồng độ thuốc trong huyết tương nằm trong phạm vi liều từ 10 - 100 mg/ngày.

Tích lũy thuốc tối thiểu khi dùng apremilast 1 lần/ngày, khoảng 53% ở những người khỏe mạnh và 68% ở những bệnh nhân bị bệnh vẩy nến khi dùng 2 lần/ngày.

Do đó, dùng chung với thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng, có thể uống apremilast cùng với thức ăn hoặc không.

Phân bố

Liên kết với protein huyết tương của apremilast ở người là khoảng 68%. Thể tích phân bố biểu kiến ​​trung bình (Vd) là 87 L, thể hiện sự phân bố ngoài mạch.

Chuyển hóa

Apremilast được chuyển hóa rộng rãi theo cả con đường trung gian CYP và không qua trung gian CYP bao gồm oxy hóa, thủy phân và liên hợp, cho thấy việc ức chế một con đường thanh thải đơn lẻ không có khả năng gây ra tương tác thuốc - thuốc rõ rệt.

Quá trình chuyển hóa oxy hóa của apremilast chủ yếu qua trung gian CYP3A4, một phần nhỏ qua CYP1A2 và CYP2A6.

Apremilast là cấu trúc lưu hành chính trong máu sau khi uống. Apremilast trải qua quá trình chuyển hóa rộng rãi với chỉ 3% và 7% hợp chất đầu được tìm thấy trong nước tiểu và phân.

Chất chuyển hóa không hoạt động chính trong tuần hoàn là chất liên hợp glucuronid của O-demethyl hóa apremilast (M12).

Apremilast là chất nền của CYP3A4 nên nồng độ thuốc trong máu giảm khi dùng đồng thời với rifampicin, một chất cảm ứng mạnh của CYP3A4.

Thải trừ

Độ thanh thải trong huyết tương của apremilast trung bình khoảng 10 L/giờ ở người khỏe mạnh, với thời gian bán thải cuối cùng khoảng 9 giờ.

Sau khi uống apremilast đánh dấu phóng xạ bằng, khoảng 58% và 39% hoạt độ phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và phân, với khoảng 3% và 7% liều phóng xạ được thu hồi tương ứng dưới dạng apremilast trong nước tiểu và phân.

Tương tác với các thuốc khác

Sử dụng đồng thời chất cảm ứng enzym cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) mạnh như rifampicin, làm giảm nồng độ apremilast trong máu và có thể làm giảm hoặc mất tác dụng lâm sàng của apremilast. Do đó, không nên sử dụng các chất cảm ứng enzym CYP3A4 mạnh (ví dụ: Rifampicin, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin và St. John's Wort) với apremilast.

Sử dụng đồng thời apremilast với nhiều liều rifampicin dẫn đến diện tích dưới đường cong của apremilast (AUC) và nồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) tương ứng khoảng 72% và 43%.

Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng giữa ketoconazole và apremilast. Apremilast có thể được dùng đồng thời với chất ức chế CYP3A4 mạnh như ketoconazole.

Không có tương tác dược động học giữa apremilast và methotrexate ở bệnh nhân viêm khớp vảy nến. Apremilast có thể được dùng đồng thời với methotrexate.

Không có tương tác dược động học giữa apremilast và thuốc tránh thai chứa ethinyl estradiol và norgestimate. Apremilast có thể được dùng đồng thời với thuốc tránh thai.

Quá mẫn với hoạt chất apremilast.

Phụ nữ đang mang thai.

Liều dùng

Người lớn

Liều khuyến cáo của apremilast là 30 mg x 2 lần/ngày, cách nhau khoảng 12 giờ (sáng và tối). Không cần thay đổi liều sau điều chỉnh ban đầu.

Bảng 1. Điều chỉnh liều apremilast.

Ngày 1	Ngày 2		Ngày 3		Ngày 4		Ngày 5		Ngày 6 và sau đó
Sáng	Sáng	Tối	Sáng	Tối	Sáng	Tối	Sáng	Tối	Sáng	Tối
10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	30 mg	30 mg	30 mg

Trong các thử nghiệm, sự cải thiện lâm sàng rõ rệt nhất xuất hiện trong vòng 24 tuần đầu tiên điều trị bằng PsA và PSOR, và trong vòng 12 tuần đầu tiên điều trị bằng BD. Nếu bệnh nhân không đạt được lợi ích điều trị sau khoảng thời gian này, nên xem xét lại việc điều trị. Đánh giá thường xuyên đáp ứng của bệnh nhân với liệu pháp.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của apremilast ở trẻ em từ 0 - 17 tuổi.

Đối tượng khác

Bệnh nhân cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều cho nhóm bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình. Nên giảm liều apremilast xuống 30 mg x 1 lần/ngày ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút ước tính theo phương trình Cockcroft-Gault).

Để chỉnh liều ban đầu cho đối tượng này, chỉ nên dùng apremilast vào buổi sáng và bỏ qua các liều buổi tối (theo bảng 1).

Bệnh nhân suy gan

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan.

Cách dùng

Uống thuốc cùng hoặc không cùng thức ăn.

Thường gặp

Nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm phế quản, viêm mũi họng, giảm thèm ăn, mất ngủ, trầm cảm, nhức đầu, đau nửa đầu, đau đầu căng cơ, ho, buồn nôn, tiêu chảy, rối loạn tiêu hoá, đại tiện nhiều lần, đau bụng trên, trào ngược dạ dày thực quản, đau lưng, mệt mỏi.

Ít gặp

Quá mẫn cảm, ý nghĩ và hành vi tự sát, giảm cân, xuất huyết tiêu hoá, phát ban, mày đay, giảm cân.

Hiếm gặp

Không có báo cáo.

Không xác định tần suất

Phù mạch.

Lưu ý chung

Tiêu chảy, buồn nôn và nôn mửa

Đã có những báo cáo về tiêu chảy nặng, buồn nôn và nôn liên quan đến việc sử dụng apremilast.

Hầu hết các biến cố xảy ra trong vài tuần đầu điều trị và có trường hợp bệnh nhân phải nhập viện.

Bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên có nguy cơ biến chứng cao hơn. Nếu bệnh nhân bị tiêu chảy nặng, buồn nôn hoặc nôn cần ngừng điều trị bằng apremilast.

Rối loạn tâm thần

Apremilast có liên quan đến tăng nguy cơ rối loạn tâm thần như mất ngủ và trầm cảm. Một vài trường hợp bệnh nhân có hoặc không có tiền sử trầm cảm có suy nghĩ và hành vi tự sát khi dùng apremilast.

Đánh giá cẩn thận rủi ro và lợi ích của việc bắt đầu hoặc tiếp tục điều trị bằng apremilast nếu bệnh nhân khởi phát triệu chứng tâm thần hoặc dự định điều trị đồng thời với các thuốc khác có khả năng gây ra các biến cố tâm thần.

Bệnh nhân và người chăm sóc nên được hướng dẫn để thông báo cho bác sĩ về bất kỳ thay đổi trong hành vi, tâm trạng và bất kỳ ý định tự tử nào.

Nếu bệnh nhân bị các triệu chứng tâm thần mới hoặc ngày càng trầm trọng hơn, có ý định tự tử hoặc tự tử thì nên ngừng điều trị bằng apremilast.

Suy thận nặng

Nên giảm liều apremilast xuống 30 mg x 1 lần/ngày ở bệnh nhân suy thận.

Bệnh nhân nhẹ cân

Theo dõi trọng lượng cơ thể thường xuyên cho bệnh nhân nhẹ cân khi bắt đầu điều. Trong trường hợp sụt cân không rõ nguyên nhân và giảm cân rõ rệt về lâm sàng, những bệnh nhân này nên được đánh giá chuyên khoa và cân nhắc ngừng điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại thai kỳ (FDA): C.

Chống chỉ định apremilast trong thời kỳ mang thai. Ảnh hưởng của apremilast đối với thai kỳ trên động vật bao gồm sảy thai, giảm trọng lượng thai nhi và chậm cốt hoá xương ở liều cao hơn liều tối đa được khuyến cáo cho người.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Apremilast được phát hiện trong sữa của chuột. Không biết liệu apremilast hoặc các chất chuyển hóa có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Không thể loại trừ rủi ro cho trẻ bú sữa mẹ, do đó không nên sử dụng apremilast trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Apremilast không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Apremilast đã được nghiên cứu ở những người khỏe mạnh với tổng liều tối đa hàng ngày là 100 mg (50 mg x 2 lần/ngày) trong 4,5 ngày mà không có bằng chứng về độc tính giới hạn liều.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được theo dõi xem có bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào của tác dụng phụ hay không và tiến hành điều trị triệu chứng thích hợp.

Quên liều và xử trí

Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều, nên uống bổ sung càng sớm càng tốt. Nếu gần đến thời điểm cho liều tiếp theo, không nên dùng liều đã quên và dùng thuốc vào thời điểm bình thường.