Aripiprazole lauroxil

Aripiprazole lauroxil là một loại thuốc chống loạn thần không điển hình có thể tiêm trong thời gian dài được sử dụng trong điều trị tâm thần phân liệt ở bệnh nhân trưởng thành. Nó là một tiền chất của [aripiprazole], hoạt động như một chất chủ vận từng phần tại các thụ thể D2 và 5-HT1A, và như một chất đối kháng ở các thụ thể 5-HT2A [A34289]. Ảnh hưởng đến khoảng 1% dân số trưởng thành ở Hoa Kỳ và khoảng 26 triệu người trên toàn thế giới, tâm thần phân liệt là một rối loạn thần kinh mãn tính có thể dẫn đến suy giảm chức năng nhận thức và điều hành [A34289]. Chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân bị giảm đáng kể do kết quả tiêu cực về sức khỏe và đôi khi bệnh nhân phải đối mặt với sự kỳ thị và phân biệt đối xử xã hội. Tâm thần phân liệt được đặc trưng bởi các triệu chứng tích cực như ảo tưởng, ảo giác, rối loạn suy nghĩ và catanoia, và các triệu chứng tiêu cực bao gồm rút tiền xã hội, anhedonia và làm phẳng các phản ứng cảm xúc [T28]. Các thụ thể D2 là mục tiêu phổ biến nhất đối với các thuốc chống loạn thần được sử dụng trong điều trị tâm thần phân liệt: các triệu chứng dương tính được cho là xuất phát từ sự hoạt động quá mức của con đường dopaminergic mesopimbergic kích hoạt thụ thể D2 với các thụ thể D1 chiếm ưu thế [T28]. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, điều trị aripiprazole lauroxil ở bệnh nhân trưởng thành bị tâm thần phân liệt dẫn đến cải thiện điểm số triệu chứng dương tính và âm tính ở ngày điều trị 85 [A34289, A34602]. Aripiprazole lauroxil ban đầu được FDA chấp thuận vào tháng 10 năm 2015 dưới tên thị trường Aristada để điều trị bệnh tâm thần phân liệt. Nó được quản lý thông qua tiêm bắp, và đòi hỏi phải thiết lập khả năng dung nạp trước khi dùng thuốc ở những bệnh nhân chưa từng điều trị [Nhãn FDA]. Vào ngày 2 tháng 7, một công thức khác của aripiprazole lauroxil được bán trên thị trường là Aristada initio đã được FDA chấp thuận cho bắt đầu Aristada ngay lập tức với bất kỳ liều nào. Bệnh nhân có thể sử dụng Aristada initio kết hợp với một liều aripiprazole 30 mg duy nhất để đạt được mức aripiprazole thích hợp nhanh hơn. Aripiprazole lauroxil tiêm tác dụng dài cho thấy hiệu quả và độ an toàn tương đương với aripiprazole [A34602], và giảm tần suất dùng thuốc giúp cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân.

Aripiprazole lauroxil được chỉ định để điều trị tâm thần phân liệt và các rối loạn tâm thần liên quan.

Aripiprazole, một chất chuyển hóa dược lý chính của aripiprazole lauroxil, phục vụ để cải thiện các triệu chứng tích cực và tiêu cực của tâm thần phân liệt bằng cách điều chỉnh con đường truyền tín hiệu dopaminergic. Aripiprazole lauroxil được báo cáo là có ảnh hưởng tối thiểu đến chức năng tình dục hoặc mức độ prolactin [T28].

Hoạt tính dược lý của aripiprazole lauroxil được cho là chủ yếu qua trung gian bởi chất chuyển hóa aripiprazole và ở mức độ thấp hơn là dehydro-aripiprazole. Aripiprazole hoạt động như một chất chủ vận từng phần tại dopamine D2 và thụ thể serotonin 5-HT1A, và là chất đối kháng tại thụ thể serotonin 5-HT2A [Nhãn FDA]. Kết quả mong muốn của các thuốc chống loạn thần trong tâm thần phân liệt là ức chế truyền dopaminergic trong hệ thống limbic và tăng cường truyền dopaminergic ở vỏ não trước trán. Là một chất chủ vận từng phần tại các thụ thể D2 trong con đường dopaminergic mesolimbic, aripiprazole hoạt động như một chất đối kháng chức năng trong con đường dopamine mesolimbic và làm giảm mức độ hoạt động của con đường dopaminergic. Điều này dẫn đến giảm các triệu chứng tích cực trong tâm thần phân liệt và tác dụng phụ vận động ngoại tháp [A34403]. Ngược lại, aripiprazole được cho là hoạt động như một chất chủ vận chức năng trong con đường mesocortical, trong đó hoạt động dopamine giảm được thấy liên quan đến các triệu chứng tiêu cực và suy giảm nhận thức [A34403]. Đối kháng ở thụ thể 5-HT2A bởi aripiprazole làm giảm bớt các triệu chứng tiêu cực và suy giảm nhận thức của tâm thần phân liệt [T28]. Các thụ thể 5-HT2A được ghép nối Gi / Go khi kích hoạt, tạo ra sự ức chế tế bào thần kinh thông qua việc giảm tính kích thích tế bào thần kinh và giảm giải phóng máy phát ở các đầu dây thần kinh. Trong con đường nigrostriborn, 5-HT2A quy định việc giải phóng dopamine. Thông qua sự đối kháng của các thụ thể 5-HT2A, aripiprazole làm mất khả năng giải phóng dopamine trong thanh mạc và tăng cường mức độ của các chất dẫn truyền ở các đầu dây thần kinh [T28]. Các tác dụng kết hợp của đối kháng D2 và 5-HT2A được cho là chống lại chức năng dopamine tăng lên gây ra tác dụng phụ ngoại tháp tăng [T28]. Chặn các thụ thể 5-HT2A cũng có thể dẫn đến sự điều biến giải phóng glutamate trong mạch mesocortical, đây là một chất dẫn truyền có vai trò trong bệnh tâm thần phân liệt [A34403]. Các thụ thể 5-HT1A là các chất tự động ức chế sự giải phóng 5-HT khi kích hoạt. Aripiprazole là một chất chủ vận từng phần tại các thụ thể của họ và làm giảm sự giải phóng 5-HT; điều này dẫn đến việc giải phóng dopamine mạnh ở vỏ não và vỏ não trước trán [T28]. Người ta báo cáo rằng liều điều trị của aripiprazole chiếm tới 90% thụ thể D2 của não theo cách phụ thuộc vào liều [A4965]. Apripiprazole nhắm vào các thụ thể khác nhau dẫn đến các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc; ví dụ, hoạt động đối kháng ở các thụ thể adrenergic alpha-1 dẫn đến hạ huyết áp thế đứng [A34289]. Sự đối kháng của Aripiprazole đối với các thụ thể histamine H1 có thể giải thích sự buồn ngủ quan sát được với thuốc này [A34289].

Aripiprazole lauroxil bị thủy phân để tạo thành N-hydroxymethyl-aripiprazole thông qua các este. N-hydroxymethyl-aripiprazole trải qua quá trình phân cắt tự phát nhanh, không gây dị ứng, hoặc thủy phân qua trung gian nước, để tạo thành aripiprazole, chủ yếu góp phần vào hoạt động dược lý của aripiprazole lauroxil. Aripiprazole được chuyển hóa thêm bởi CYP3A4 và CYP2D6 ở gan để tạo thành dehydro-aripiprazole, giữ lại một số hoạt động dược lý. Dehydro-aripiprazole hiển thị ái lực với các thụ thể D2 tương tự như aripiprazole và chiếm 30 - 40% phơi nhiễm aripiprazole trong huyết tương [Nhãn FDA]. Cytochrom P450 2D6 là đối tượng của đa hình di truyền, dẫn đến sự khác biệt về dược động học giữa các kiểu hình chuyển hóa CYP2D6 và điều chỉnh liều lượng phù hợp [A34289].

LD50 ở chuột sau khi tiêm bắp là> 60 mg tương đương aripiprazole [MSDS]. LD50 đường uống của aripiprazole ở chuột cái, chuột đực và khỉ lần lượt là 705 mg / kg, 965 mg / kg và> 2000 mg / kg [MSDS]. Phản ứng bất lợi phổ biến nhất của aripiprazole là akathisia. Một trường hợp quá liều thuốc xảy ra sau khi uống 1260 mg aripiprazole cấp tính, gấp khoảng 42 lần liều tối đa hàng ngày được đề nghị. Quá liều có liên quan đến nôn mửa, buồn ngủ và run rẩy [Nhãn FDA]. Các dấu hiệu và triệu chứng quan trọng trên lâm sàng quan sát thấy ở một hoặc nhiều bệnh nhân dùng quá liều aripiprazole (một mình hoặc với các chất khác) bao gồm nhiễm toan, gây hấn, tăng aspartate aminotransferase, rung tâm nhĩ, nhịp tim chậm, hôn mê, rối loạn nhịp tim, rối loạn tạo máu ý thức, tăng huyết áp, hạ kali máu, hạ huyết áp, thờ ơ, mất ý thức, phức tạp QRS kéo dài, QT kéo dài, hít vào viêm phổi, ngừng hô hấp, động kinh trạng thái và nhịp tim nhanh [Nhãn FDA]. Aripiprazole là một loại thuốc chống loạn thần có thể phát triển Hội chứng ác tính thần kinh (NMS), biểu hiện với chứng tăng ham muốn, cứng cơ, thay đổi trạng thái tâm thần và bằng chứng về sự mất ổn định tự chủ. Trong trường hợp NMS, nên ngừng sử dụng aripiprazole ngay lập tức và điều trị triệu chứng chuyên sâu và theo dõi y tế nên được bắt đầu [Nhãn FDA].