Asparaginase Erwinia chrysanthemi

Erwinaze (asparaginase _Erwinia_ _chrysanthemi_) chứa một loại enzyme đặc hiệu asparaginase có nguồn gốc từ _Erwinia_ _chrysanthemi_ [L149]. Cụ thể, L-asparaginase này là một enzyme tetrameric bao gồm bốn tiểu đơn vị giống hệt nhau, mỗi tiểu phân có trọng lượng phân tử khoảng 35 kDa [L149]. Hoạt động của Erwinaze được thể hiện dưới dạng Đơn vị quốc tế. Nó là một chất chống ung thư và đã được FDA phê duyệt vào ngày 19 tháng 11 năm 2011 [L149].

Asparaginase _Erwinia_ _chrysanthemi_ là để điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) đã phát triển quá mẫn cảm với E. coli-derivied asparaginase [L149]. Nó là một thành phần của chế độ hóa trị liệu đa tác nhân [L149] để điều trị bệnh nói trên và được coi là điều trị thứ hai hoặc thứ ba trong các phác đồ châu Âu và châu Mỹ [A7464].

Asparagine thường được tìm thấy kết hợp với hầu hết các protein nội sinh [L1447]. Tuy nhiên, trong trường hợp không có sự tổng hợp protein bị dừng lại - điều này cũng dẫn đến sự ức chế tổng hợp RNA và DNA cần thiết cho sự tăng sinh tế bào [L1447]. Một điểm chung giữa Bệnh bạch cầu lympho cấp tính (ALL), Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) và Ung thư bạch huyết không Hodgkin (đặc biệt là dạng lymphoblastic) là sự vắng mặt của hoạt động synthetase asparagine trong các tế bào tân sinh. Các tế bào tân sinh này sau đó phụ thuộc vào asparagine ngoại sinh để tăng sinh [L1447]. Do đó, chức năng chống tân sinh của L-asparaginase là kết quả của sự suy giảm bền vững của asparagine ngoại sinh [L1447]. Cụ thể, _Erwinia_ L-asparaginase xúc tác sự khử amin của asparagine thành axit aspartic và giải phóng một phân tử amoniac [L1447]. Ngoài ra, asparaginase cũng cho thấy một hoạt động glutaminase đáng kể trong đó nó có khả năng xúc tác quá trình khử glutamine thành glutamate và giải phóng một phân tử amoniac [L1447]. Vì glutamine có thể dẫn đến sự tổng hợp asparagine thay thế, khả năng asparaginase tạo điều kiện cho sự suy giảm glutamine có thể bổ sung cho sự suy giảm asparagine [L1447]. Tuy nhiên, tiềm năng chính xác của hoạt động glutaminase như vậy vẫn chưa được biết đến [L1447].

Asparaginase _Erwinia_ _chrysanthemi_ xúc tác quá trình khử asparagine thành axit aspartic và amoniac, dẫn đến giảm nồng độ asparagine ngoại sinh trong huyết tương [L149]. Cơ chế hoạt động của _Erwinia_ asparaginase được cho là dựa trên sự bất lực của các tế bào bạch cầu để tổng hợp asparagine do thiếu hoạt động synthetase của asparagine, dẫn đến độc tính tế bào của tế bào bạch cầu phụ thuộc vào nguồn protein ngoại sinh của chúng. trao đổi chất và sinh tồn [L149].

Hiện tại, dữ liệu kết luận về quá trình chuyển hóa và loại bỏ asparaginase vẫn chưa được phát triển [L1448, A32012]

_Erwinia_ asparaginase chống chỉ định ở những người: (a) có tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với _Erwinia_ asparaginase, bao gồm sốc phản vệ, (b) có tiền sử viêm tụy nghiêm trọng với L-asparaginase trước đó với liệu pháp L-asparaginase trước đó và (d) có tiền sử biến cố xuất huyết nghiêm trọng với liệu pháp L-asparaginase trước đó. [L149, Nhãn FDA] 5% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng đã trải qua phản ứng quá mẫn độ 3 và 4 sau khi dùng _Erwinia_ asparaginase [L149, Nhãn FDA]. 4% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng đã bị viêm tụy sau khi sử dụng _Erwinia_ asparaginase, trong đó viêm tụy nặng đóng vai trò chống chỉ định tiếp tục sử dụng _Erwinia_ asparaginase [L149, Nhãn FDA]. 5% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng _Erwinia_ asparaginase đã báo cáo gặp phải tình trạng không dung nạp glucose trong một số trường hợp không thể đảo ngược [L149, Nhãn FDA]. Các sự kiện huyết khối nghiêm trọng như huyết khối xoang sagittal và tắc mạch phổi đã được báo cáo với liệu pháp _Erwinia_ asparaginase [L149, Nhãn FDA]. Sau một đợt điều trị _Erwinia_ asparaginase trong 2 tuần bằng cách sử dụng im, phần lớn bệnh nhân đã chứng minh giảm fibrinogen, hoạt động protein C và chống thrombin III [L149, Nhãn FDA]. Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (tỷ lệ mắc 1% trở lên) liên quan đến điều trị _Erwinia_ asparaginase bao gồm quá mẫn cảm toàn thân, tăng đường huyết, nồng độ transaminase bất thường, sốt, viêm tụy, phản ứng tại chỗ, nôn mửa, buồn nôn, huyết khối, đau bụng, tiêu chảy [L149, Nhãn FDA]. Bệnh nhân sử dụng _Erwinia_ asparaginase có thể phát triển kháng thể kháng thuốc với thuốc sau khi sử dụng nhiều lần [L149, L1447]. Sự hiện diện của các kháng thể đặc hiệu với _Erwinia_ asparaginase có liên quan đến xác suất phản ứng quá mẫn cao hơn ở những bệnh nhân được sử dụng _Erwinia_ asparaginase qua truyền iv so với tiêm im [L149]. Không có nghiên cứu đầy đủ về việc sử dụng _Erwinia_ asparaginase ở phụ nữ mang thai [L149, Nhãn FDA]. Thuốc này thuộc nhóm thai kỳ C và _Erwinia_ asparaginase chỉ nên được sử dụng trong thai kỳ nếu lợi ích tiềm năng biện minh cho nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi [L149, Nhãn FDA]. Người ta không biết liệu _Erwinia_ asparaginase được tiết ra trong sữa mẹ hay không, nhưng khả năng gây ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ từ _Erwinia_ asparaginase có nghĩa là phải đưa ra quyết định về việc ngừng cho con bú hay ngừng điều trị _Erwinia_ asparaginase. điều trị bằng thuốc cho mẹ [L149, Nhãn FDA]. Các nghiên cứu lâm sàng đã sử dụng _Erwinia_ asparaginase cho bệnh nhân từ 1 đến 18 tuổi [L149]. Sự an toàn và hiệu quả của _Erwinia_ asparaginase chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân lão khoa [L149]. Không có nghiên cứu gây ung thư lâu dài ở động vật đã được thực hiện với _Erwinia_ asparaginase [L149]. Không có nghiên cứu nào đánh giá tiềm năng gây đột biến của _Erwinia_ asparaginase đã được thực hiện hoặc [L149]. Các nghiên cứu về khả năng sinh sản và phát triển phôi sớm ở chuột chứng minh asparaginase Erwinia chrysanthemi không có tác dụng đối với khả năng sinh sản của nam hay nữ khi dùng im với liều lên tới 2000 IU / kg (khoảng 50% liều khuyến cáo của con người, sau khi điều chỉnh cho tổng diện tích bề mặt cơ thể) mỗi ngày với tổng số 35 liều [L149]. Dữ liệu cho nam giới bao gồm số lượng tinh trùng giảm với liều vượt quá 500IU / kg (khoảng 12% liều khuyến cáo ở người) [L149].