Asunaprevir

Asunaprevir, còn được đặt tên là BMS-650032, là một chất ức chế protease NS3 của virus viêm gan C (HCV) mạnh. Nó đã được chứng minh là có hiệu quả rất cao trong chế độ phối hợp kép với daclatasvir ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1b. [A32528] Nó được phát triển bởi Bristol-Myers Squibb Canada và được Bộ Y tế Canada phê duyệt vào ngày 22 tháng 4 năm 2016. thương mại hóa asunaprevir đã bị hủy bỏ một năm sau đó vào ngày 16 tháng 10 năm 2017. [L1113]

Asunaprevir được chỉ định kết hợp với các thuốc khác để điều trị viêm gan C mạn tính ở bệnh nhân trưởng thành có kiểu gen virus viêm gan C 1 hoặc 4 và xơ gan còn bù. [L2278] Viêm gan C là bệnh gan do virus viêm gan C gây ra. Tình trạng mãn tính của tình trạng này chiếm 60-80% các trường hợp có nguy cơ bị xơ gan trong vòng 20 năm là khoảng 15-30%. [L2281] Kiểu gen 1 là loại viêm gan C phổ biến nhất trong Hoa Kỳ và khó điều trị nhất. [L2282]

Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh một hoạt động chống vi rút đáng kể trong các hệ thống tế bào sao chép HCV với EC50 là 4nm và 1nm so với kiểu gen HCV lần lượt là 1a và 1b. [A32528] Những nghiên cứu này cho thấy hoạt động hạn chế đối với kiểu gen 2 và 3. [A18434] Asunaprevir tạo ra sự suy giảm mạnh về nồng độ HCV RNA ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1. [A32527] Trong các nghiên cứu lâm sàng, người ta đã chứng minh rằng asunaprevir rất tốt. -tolerated và mức giảm HCV RNA tối đa trung bình từ đường cơ sở là khoảng 2,87 log10 IU / ml. [A32528] Các nghiên cứu lâm sàng đơn trị liệu với asunaprevir cho thấy sự suy giảm tối đa trung bình của RNA HCV trong khoảng 0,28-2,87 log10 IU / ml khi được thực hiện với liều tăng dần từ 10-600 mg. Khi asunaprevir được sử dụng như một sản phẩm kết hợp, có thể đạt được đáp ứng virus kéo dài (aviremia 24 tuần sau khi hoàn thành trị liệu) ở 83-92% bệnh nhân. [A18434]

Asunaprevir là một chất ức chế protease HCV NS3 có hoạt tính cao. [A32527] Bộ gen của HCV có cực tính dương cho phép nó được dịch thành protein trong tế bào chủ mà không cần các bước biến đổi tiếp theo. Tuy nhiên, protein kết quả cần được phân chia bởi enzyme NS3 protease thành các protein đơn lẻ để có thể thực hiện hoạt động enzyme hoặc vai trò cấu trúc của nó. Do đó, do tầm quan trọng sống còn của NS3 đối với sự nhân lên của virus, hành động ức chế của asunaprevir gây ra hoạt động chống vi rút mạnh mẽ. [A18434]

Asunaprevir được chuyển hóa ở gan. [A18434] Sự trao đổi chất chủ yếu được đánh dấu bằng các phản ứng oxy hóa qua trung gian hoạt động của CYP3A. [L2287] Asunaprevir dường như gây ra sự trao đổi chất của chính nó và từ liều lưu hành, chỉ khoảng 5% liều dùng. được hình thành bởi các chất chuyển hóa. [L2278] Các chất chuyển hóa của asunaprevir được hình thành sau quá trình oxy hóa mono và bis, N-dealkylation, mất vòng isoquinoline và O-demethylation. Tất cả các phản ứng trao đổi chất hình thành khoảng 15 chất chuyển hóa và nghiên cứu đã báo cáo rằng hoạt động trao đổi chất chính được thực hiện bởi CYP3A4 và CYP3A5 với một số hoạt động nhỏ từ CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6. [L2293]

Các nghiên cứu độc tính cho thấy không có khả năng gây ung thư cũng như genotoxic liên quan đến asunaprevir. Trong trường hợp quá liều, các nghiên cứu lâm sàng báo cáo không có tác dụng phụ bất ngờ. [L2287] Asunaprevir không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trong các nghiên cứu tiền lâm sàng. Nó đã được chứng minh rằng asunaprevir được nội địa hóa trong đường tiêu hóa và gan và do đó, tăng transaminase gan đã được quan sát cũng như thay đổi trong chuyển hóa sắt, giảm protein huyết thanh. Những ảnh hưởng này không tiến triển và asunaprevir thường được dung nạp tốt. [L2278]