Baloxavir marboxil

Baloxavir marboxil là một loại thuốc chống vi-rút được phát triển bởi Shionogi Co., một công ty dược phẩm Nhật Bản và Roche để điều trị nhiễm cúm A và cúm B. Thuốc ban đầu được chấp thuận sử dụng tại Nhật Bản vào tháng 2 năm 2018 và được FDA phê duyệt vào ngày 24 tháng 10 năm 2018 [L4779], [A39895] để điều trị cúm không biến chứng cấp tính ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên không có triệu chứng hơn 48 giờ [nhãn FDA]. Baloxavir marboxil, một chất ức chế capon endease, có một cơ chế tác dụng duy nhất khi so sánh với nhóm thuốc ức chế neuraminidase hiện có được sử dụng để điều trị nhiễm cúm [A39894].

Để điều trị nhiễm vi-rút cúm A và B [L1473, L1485], [nhãn FDA] ở bệnh nhân 12 tuổi trở lên có triệu chứng không quá 48 giờ. Các thử nghiệm lâm sàng của loại thuốc này không bao gồm các đối tượng từ 65 tuổi trở lên để xác định xem họ có phản ứng theo cách khác với các đối tượng trẻ hơn [nhãn FDA].

Baloxavir marboxil là một chất ức chế chọn lọc endonuclease phụ thuộc nắp cúm, ngăn chặn chức năng polymerase và do đó sao chép virus mRNA của virus cúm [L1485], [A39907]. Nó đã cho thấy hoạt động trị liệu chống lại nhiễm virut cúm A và B, bao gồm các chủng kháng các tác nhân chống vi-rút hiện tại [A39894]. Thuốc này ức chế một loại enzyme cần thiết cho sự nhân lên của virus, do đó nhanh chóng điều trị nhiễm virus cúm [L1485], [nhãn FDA] và làm giảm các triệu chứng liên quan đến nhiễm trùng. Một liều duy nhất của tác nhân này đã được chứng minh là vượt trội so với giả dược trong việc làm giảm các triệu chứng cúm và vượt trội hơn cả oseltamivir và thuốc giả dược về kết quả virus học (được đánh dấu bằng giảm tải lượng virus) [A39894]. Hồ sơ an toàn của Baloxavir marboxil được so sánh thuận lợi với oseltamivir, làm cho nó trở thành một lựa chọn điều trị hiệu quả để điều trị virus cúm, trong một liều duy nhất [L1485], [A39894].

Thuốc này là một chất ức chế endonuclease CAP [L1473]. Endonuclease cúm là một tên miền phụ thiết yếu của enzyme RNA polymerase của virus. Quá trình endonuclease của CAP lưu trữ các pre-mRNA để phục vụ như là mồi cho mRNA của virus và do đó là mục tiêu chung cho các nghiên cứu về thuốc chống cúm. Ức chế hoạt động của endonuclease có thể ngăn chặn sự phiên mã của mRNA và làm bất hoạt virus cúm [A39907]. Phiên mã gen virut được mồi bởi các oligonucleotide có nắp ngắn được tách ra từ mRNA của tế bào chủ bằng hoạt động của endonuclease. Dịch các mRNA của virut bởi ribosome của vật chủ đòi hỏi chúng phải được giới hạn ở đầu 5 'và điều này đạt được trong các tế bào bị nhiễm virut cúm bằng cơ chế bắt giữ nắp của Cap, theo đó, endonuclease tách ra 5 mũ từ mRNA của vật chủ. đóng vai trò là mồi cho phiên mã. Miền đầu cuối N của tiểu đơn vị PA (PAN) đã được xác nhận để phù hợp với dư lượng hoạt động của endonuclease, được bảo tồn cao trong các phân nhóm của virut cúm A và có thể gấp lại chức năng [L1478]. Dịch các mRNA của virut bởi ribosome của vật chủ đòi hỏi chúng phải được giới hạn ở đầu 5 'và điều này đạt được trong các tế bào bị nhiễm virut cúm bằng cơ chế bắt giữ nắp của Cap, theo đó, endonuclease tách ra 5 mũ từ mRNA của vật chủ. đóng vai trò là mồi cho phiên mã. Miền endonuclease liên kết với nửa đầu N của PA (PAN) và chứa một vị trí hoạt động hai kim loại (Mn2 +) để chọn lọc chất nền pre-mRNA ở đầu 3 gu của guanine [L1477]. Việc sử dụng một chất ức chế endonuclease cap, chẳng hạn như Baloxavir marboxil, ngăn chặn quá trình trên xảy ra, thể hiện hành động của nó ở đầu con đường trước khi endonuclease của CAP có thể thực hiện hành động của nó [L1485].

Baloxavir marboxil là một tiền chất được chuyển đổi bằng cách thủy phân thành baloxavir, dạng hoạt động có tác dụng chống hoạt động của virus chống cúm [nhãn FDA].

Ld50 (uống, chuột):> 2000 mg / kg [MSDS] ** Nguy cơ mang thai ** Không có dữ liệu về việc sử dụng thuốc này ở phụ nữ mang thai để dự đoán hoặc thông báo về nguy cơ phát triển bất lợi liên quan đến thuốc. Tuy nhiên, có những rủi ro đã biết đối với người mẹ và thai nhi liên quan đến nhiễm virut cúm khi mang thai. Trong các nghiên cứu sinh sản trên động vật, không thấy tác dụng phát triển bất lợi nào ở chuột hoặc thỏ khi sử dụng Baloxavir marboxil bằng đường uống ở mức phơi nhiễm khoảng 5 (chuột) và 7 (thỏ) so với phơi nhiễm Baloxavir toàn thân ở liều khuyến cáo tối đa của con người [nhãn FDA]. Rủi ro nền tảng ước tính của dị tật bẩm sinh lớn và sảy thai cho dân số được chỉ định không được biết đến tại thời điểm này [nhãn FDA]. ** Nuôi con bằng sữa mẹ ** Không có dữ liệu về sự hiện diện của thuốc này trong sữa mẹ, tác dụng đối với trẻ bú mẹ hoặc ảnh hưởng đến sản xuất sữa. Baloxavir và các chất chuyển hóa có liên quan của nó đã có mặt trong sữa của chuột cho con bú [nhãn FDA]. ** Tính gây ung thư ** Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được hoàn thành với baloxavir marboxil [nhãn FDA]. ** Mutagenesis ** Baloxavir marboxil và chất chuyển hóa hoạt động, baloxavir, không được chứng minh là gây đột biến in vitro và xét nghiệm độc tính gen in vivo, bao gồm các xét nghiệm đột biến vi khuẩn trong xét nghiệm S. typhimurium và E. coli, micronucleus tế bào động vật có vú và trong xét nghiệm micronucleus của loài gặm nhấm [nhãn FDA]. ** Suy giảm khả năng sinh sản ** Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản và phát triển phôi thai sớm ở chuột, liều baloxavir marboxil ở 20, 200 hoặc 1.000 mg / kg / ngày đã được trao cho động vật cái trong 2 tuần trước khi giao phối, trong khi giao phối và cho đến ngày 7 thai kỳ. Động vật đực được định lượng trong 4 tuần trước khi giao phối và trong suốt quá trình giao phối. Không có tác động đo lường nào đối với khả năng sinh sản, hiệu suất giao phối hoặc phát triển phôi sớm ở bất kỳ mức liều nào, dẫn đến phơi nhiễm thuốc toàn thân (AUC) khoảng 5 lần MRHD (liều khuyến cáo tối đa ở người) [nhãn FDA].