Boceprevir

Boceprevir là thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp được sử dụng như một phần của liệu pháp phối hợp để điều trị Viêm gan C mãn tính, một bệnh gan nhiễm trùng do nhiễm vi-rút Viêm gan C (HCV). HCV là một loại virus RNA đơn chuỗi được phân loại thành chín kiểu gen riêng biệt, với kiểu gen 1 là phổ biến nhất ở Hoa Kỳ và ảnh hưởng đến 72% của tất cả các bệnh nhân HCV mạn tính [L852]. Các lựa chọn điều trị cho Viêm gan C mãn tính đã tiến triển đáng kể kể từ năm 2011, với sự phát triển của Thuốc chống siêu vi trực tiếp (DAA) như Boceprevir. Boceprevir là chất ức chế NS3 / 4A, enzyme protease serine, được mã hóa bởi kiểu gen HCV 1 và 4 [tổng hợp]. Những enzyme này rất cần thiết cho sự nhân lên của virus và phục vụ để phân cắt polyprotein được mã hóa thành các protein trưởng thành như NS4A, NS4B, NS5A và NS5B [Nhãn FDA]. Rào cản về khả năng kháng thuốc đối với các thuốc ức chế NS3 / 4A thấp hơn so với các thuốc ức chế NS5B, một loại DAA khác [A19593]. Các chất phụ ở vị trí axit amin 155, 156 hoặc 168 được biết là có khả năng kháng thuốc. Sự thay thế của bộ ba xúc tác của enzyme bao gồm H58, D82 và S139 cũng có khả năng làm thay đổi ái lực của thuốc đối với NS3 / 4A hoặc hoạt động của chính enzyme. Mặc dù nhược điểm này, Boceprevir vẫn có hiệu quả chống lại HCV khi được ghép nối với [DB00811], [DB00008] và [DB00022]. Trong một khuyến nghị chung được công bố vào năm 2016, Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) và Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) không đề xuất Boceprevir kết hợp với [DB00811], [DB00008] và [DB00022] như liệu pháp đầu tiên cho viêm gan C [A19593]. Boceprevir, [DB00811], [DB00008] và [DB00022] được sử dụng với mục đích chữa bệnh hoặc đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR), sau 48 tuần điều trị hàng ngày. SVR và loại trừ nhiễm HCV có liên quan đến lợi ích sức khỏe lâu dài đáng kể bao gồm giảm tổn thương liên quan đến gan, cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan và giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân [A19626]. Boceprevir có sẵn dưới dạng sản phẩm liều cố định (tên thương mại là Victrelis) được sử dụng để điều trị viêm gan mạn tính C. Được FDA phê chuẩn vào tháng 5 năm 2011, Victrelis được chỉ định điều trị kiểu gen HCV 1 kết hợp với [DB00811], [DB00008], và [DB00022] [Nhãn FDA]. Victrelis không còn được sử dụng rộng rãi vì các liệu pháp không chứa interferon đã được phát triển.

Boceprevir, khi được sử dụng kết hợp với [DB00811], [DB00008] và [DB00022] được chỉ định để sử dụng trong điều trị nhiễm HCV genotype 1 mạn tính ở người lớn [Nhãn FDA].

Boceprevir được phân loại là thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp (DAA) và ngăn chặn sự nhân lên của virus trong kiểu gen HCV 1 [Nhãn FDA].

Boceprevir là một chất ức chế protease NS3 / 4a được sử dụng để ức chế sự sao chép HCV của virus [Nhãn FDA]. Protease NS3 / 4a là một phần không thể thiếu của sự nhân lên của virus và làm trung gian sự phân cắt polyprotein được mã hóa thành các protein trưởng thành (NS4A, NS4B, NS5A và NS5B) [Nhãn FDA]. Boceprevir liên kết cộng hóa trị nhưng có thể đảo ngược liên kết serine (S139) trong vị trí hoạt động thông qua một nhóm chức năng (α) -ketoamide. Điều này ức chế sự tăng cường protein của enzyme mã hóa HCV 1a và 1b.

Bocepravir được chuyển hóa chủ yếu thông qua con đường qua trung gian aldo-ketoreductase tạo ra hỗn hợp các chất chuyển hóa diastereomeric với độ phơi sáng cao gấp 4 lần so với hợp chất gốc [Nhãn FDA]. Boceprevir cũng trải qua quá trình chuyển hóa oxy hóa thông qua CYP3A4 / 5, mặc dù ở mức độ thấp hơn.

Các phản ứng bất lợi thường được báo cáo ở người trưởng thành là mệt mỏi, thiếu máu, buồn nôn, nhức đầu và khó thở khi Boceprevir được sử dụng kết hợp với [DB00811] và [DB00008] / [DB00022] [Nhãn FDA].