Cobimetinib

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Cobimetinib

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim 20 mg.

Phối hợp với vemurafenib trong điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị u ác tính có đột biến b-Raf serine-threonine kinase (BRAF) V600E hoặc V600K không thể phẫu thuật loại bỏ hoặc đã di căn.

Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase.

Mã ATC: L01EE02

Cơ chế hoạt động

Cobimetinib là một chất ức chế chọn lọc có thể đảo ngược, ngăn chặn con đường protein kinase hoạt hóa mitogen (MAPK) dùng đường uống.

Cobimetinib tác động bằng cách nhắm mục tiêu vào kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào được kích hoạt bởi mitogen MEK-1 và MEK-2, dẫn đến ức chế quá trình phosphoryl hóa ngoại bào kinase điều hòa tín hiệu ERK-1 và ERK-2.

Do đó, cobimetinib ngăn chặn sự tăng sinh tế bào do con đường MAPK gây ra thông qua việc ức chế nút truyền tín hiệu MEK1/2.

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, sự kết hợp của cobimetinib và vemurafenib cho thấy sự kết hợp thuốc nhắm mục tiêu các protein BRAF V600 đột biến và các protein MEK trong các tế bào u ác tính ức chế sự tái kích hoạt con đường MAPK thông qua MEK 1/2, dẫn đến sự ức chế mạnh hơn tín hiệu nội bào và giảm sự tăng sinh khối u.

Hấp thu

Ở bệnh nhân ung thư, sau khi uống 60 mg cobimetinib, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương là 273 ng/mL đạt được sau 2,4 giờ. AUC0-24 ở trạng thái ổn định là 4340 ng.giờ/mL.

Cobimetinib có dược động học tuyến tính trong khoảng liều từ 3,5 - 100 mg.

Sinh khả dụng tuyệt đối của cobimetinib là 45,9% ở người khỏe mạnh.

Dược động học của cobimetinib không bị thay đổi khi dùng cùng thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo) so với trạng thái nhịn ăn ở người khỏe mạnh.

Vì vậy, có thể uống thuốc cùng hoặc không cùng thức ăn.

Phân bố

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của thuốc là 94,8%.

Thể tích phân bố Vd là 1050 L ở những người khỏe mạnh được tiêm tĩnh mạch liều 2 mg.

Cobimetinib là cơ chất của P-gp.

Sự vận chuyển qua hàng rào máu não chưa được biết rõ.

Chuyển hóa

Quá trình oxy hóa qua CYP3A và glucuronid hóa bởi UGT2B7 là những con đường chính chuyển hóa cobimetinib.

Tỷ lệ thuốc dạng nguyên vẹn trong phân và nước tiểu lần lượt chiếm 6,6% và 1,6% liều dùng.

Cobimetinib không phải là chất ức chế OAT1, OAT3 hoặc OCT2.

Thải trừ

Cobimetinib được chuyển hóa nhiều và thải trừ qua phân. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 2 mg, độ thanh thải trung bình trong huyết tương (CL) là 10,7 L/giờ. CL biểu kiến ​​trung bình khi uống 60 mg ở bệnh nhân ung thư là 13,8 L/giờ.

Thời gian bán thải trung bình sau khi uống cobimetinib là 43,6 giờ. Do đó, có thể mất đến 2 tuần sau khi ngừng điều trị để cobimetinib bị loại bỏ hoàn toàn khỏi hệ tuần hoàn.

Ảnh hưởng của các thuốc khác đối với cobimetinib

Chất ức chế CYP3A

Cobimetinib được chuyển hóa bởi CYP3A và AUC tăng khoảng 7 lần khi có mặt chất ức chế CYP3A mạnh (itraconazole) ở những người khỏe mạnh. Mức độ tương tác có thể thấp hơn ở bệnh nhân.

Chất ức chế CYP3A mạnh

Tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A mạnh trong khi điều trị với cobimetinib. Các chất ức chế CYP3A mạnh như ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, posaconazole, nefazodone và nước bưởi chùm.

Nếu nhất định phải dùng đồng thời với chất ức chế CYP3A mạnh, bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận để đảm bảo an toàn. Nếu dùng các chất ức chế CYP3A mạnh trong thời gian ngắn (≤ 7 ngày), cân nhắc ngưng tạm thời cobimetinib trong thời gian sử dụng chất ức chế.

Các chất ức chế CYP3A vừa phải

Thận trọng khi dùng đồng thời cobimetinib với các chất ức chế CYP3A vừa phải như amiodarone, erythromycin, fluconazole, miconazole, diltiazem, verapamil, delavirdine, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. Cần theo dõi cẩn thận bệnh nhân trong giai đoạn này.

Các chất ức chế CYP3A nhẹ

Có thể dùng đồng thời cobimetinib với các chất ức chế CYP3A mức độ nhẹ mà không cần chỉnh liều.

Chất cảm ứng CYP3A

Nên tránh sử dụng đồng thời các chất cảm ứng CYP3A vừa - mạnh (như carbamazepine, rifampicin, phenytoin, và St. John's Wort) do nồng độ cobimetinib có thể giảm đáng kể khi dùng đồng thời dẫn đến giảm hiệu quả điều trị. Cân nhắc đổi sang các thuốc ít hoặc không gây cảm ứng.

Chất ức chế p-glycoprotein

Cobimetinib là chất nền của P-glycoprotein (P-gp). Dùng đồng thời các chất ức chế P-gp như ciclosporin và verapamil có thể làm tăng nồng độ cobimetinib trong huyết tương.

Ảnh hưởng của cobimetinib đối với các thuốc khác

Chất nền CYP3A và CYP2D6

Nồng độ trong huyết tương của midazolam (chất nền của CYP3A) và dextromethorphan (chất nền của CYP2D6) không bị thay đổi khi có cobimetinib.

Chất nền CYP1A2

Cobimetinib là chất cảm ứng CYP1A2 và do đó có thể làm giảm sự tiếp xúc với các chất nền của enzym này, ví dụ: Theophylline.

Chất nền BCRP

Cobimetinib là một chất ức chế trung bình BCRP (protein kháng ung thư vú).

Các chất chống ung thư khác

Vemurafenib

Không có bằng chứng về tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng giữa cobimetinib và vemurafenib ở bệnh nhân u ác tính không thể cắt bỏ hoặc di căn. Do đó không khuyến cáo điều chỉnh liều.

Ảnh hưởng của cobimetinib trên hệ thống vận chuyển thuốc

Cobimetinib không phải là chất nền của các chất vận chuyển hấp thu ở gan OATP1B1, OATP1B3 và OCT1. Tuy nhiên, nó ức chế yếu các chất vận chuyển này.

Mẫn cảm với hoạt cobimetinib.

Liều dùng

Người lớn

Trước khi bắt đầu điều trị bằng cobimetinib, bệnh nhân phải được xét nghiệm xác định có khối u ác tính mang đột biến BRAF V600.

Liều khuyến cáo của cobimetinib là 60 mg x 1 lần/ngày.

Mỗi chu kỳ điều trị với cobimetinib kéo dài 28 ngày, trong đó bệnh nhân uống cobimetinib 60 mg/ngày trong 21 ngày liên tục và tiếp theo nghỉ 7 ngày. Sau đó lại bắt đầu chu kỳ điều trị tiếp theo.

Thời gian điều trị

Điều trị bằng cobimetinib cho đến khi bệnh nhân không còn thu được lợi ích hoặc phát triển độc tính không thể chấp nhận được.

Nôn mửa

Trong trường hợp bị nôn sau khi uống cobimetinib, bệnh nhân không nên dùng thêm một liều nữa vào ngày hôm đó và nên tiếp tục điều trị theo chỉ định vào ngày hôm sau.

Điều chỉnh liều lượng chung

Việc điều chỉnh liều lượng cobimetinib và vemurafenib độc lập với nhau, và dựa trên tính an toàn hoặc khả năng dung nạp của từng bệnh nhân. Khi đã giảm liều, không nên tăng lại sau đó.

Bảng 1. Khuyến cáo điều chỉnh liều cobimetinib

*Tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi khi dùng thuốc (CTC-AE)

Điều chỉnh liều khi bệnh nhân bị xuất huyết

Biến cố mức độ 4 hoặc xuất huyết não: Nên ngừng điều trị vĩnh viễn bằng cobimetinib đối với các trường hợp xuất huyết do thuốc.

Biến cố mức độ 3: Nên điều trị gián đoạn bằng cobimetinib trong giai đoạn theo dõi sự tiến triển của biến cố. Không có dữ liệu về hiệu quả của thay đổi liều cobimetinib đối với các trường hợp xuất huyết. Có thể giữ nguyên liều vemurafenib khi điều trị gián đoạn bằng cobimetinib.

Điều chỉnh liều khi bệnh nhân bị rối loạn chức năng thất trái

Xem xét ngừng điều trị vĩnh viễn cobimetinib nếu các triệu chứng trên tim là do cobimetinib và không cải thiện sau khi ngừng điều trị tạm thời.

Bảng 2. Khuyến cáo điều chỉnh liều cobimetinib ở bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái (LVEF) giảm so với ban đầu

Có thể giữ nguyên liều vemurafenib khi điều trị gián đoạn với cobimetinib

Điều chỉnh liều lượng với bệnh nhân bị tiêu cơ vân và tăng creatine phosphokinase (CPK)

Tiêu cơ vân hoặc tăng CPK có triệu chứng

Điều trị gián đoạn bằng cobimetinib. Nếu tiêu cơ vân hoặc tăng CPK có triệu chứng không cải thiện trong vòng 4 tuần, nên ngừng thuốc vĩnh viễn.

Nếu mức độ được cải thiện ít nhất một bậc trong vòng 4 tuần, có thể bắt đầu dùng lại cobimetinib với liều 20 mg và theo dõi chặt chẽ bệnh nhân. Có thể giữ nguyên liều vemurafenib khi điều trị gián đoạn với cobimetinib

Tăng CPK không có triệu chứng

Độ 4: Điều trị gián đoạn bằng cobimetinib. Nếu mức tăng CPK không cải thiện đến ≤ độ 3 trong vòng 4 tuần sau khi tạm ngưng, nên ngừng điều trị bằng thuốc vĩnh viễn. Nếu CPK cải thiện đến ≤ độ 3 trong vòng 4 tuần, có thể bắt đầu lại với liều 20 mg và theo dõi chặt chẽ bệnh nhân. Có thể giữ nguyên liều vemurafenib khi điều trị gián đoạn với cobimetinib.

Độ ≤ 3: Sau khi điều trị tiêu cơ vân, không cần chỉnh liều cobimetinib.

Điều chỉnh liều lượng cobimetinib khi dùng đồng thời với vemurafenib

Bất thường chức năng gan

Đối với các bất thường xét nghiệm gan độ 1 và độ 2, nên tiếp tục dùng cobimetinib và vemurafenib với liều khuyến cáo.

Độ 3: Nên tiếp tục dùng cobimetinib với liều khuyến cáo. Có thể giảm liều vemurafenib nếu cần.

Độ 4: Nên điều trị gián đoạn bằng cobimetinib và vemurafenib. Nếu các bất thường chức năng gan được cải thiện đến mức ≤1 trong vòng 4 tuần, nên bắt đầu dùng lại cobimetinib 20 mg và liều vemurafenib thích hợp.

Nên ngừng điều trị bằng cobimetinib và vemurafenib nếu các bất thường chức năng gan không giảm xuống mức ≤ 1 trong vòng 4 tuần hoặc nếu mức 4 tái phát sau khi đã cải thiện.

Nhạy cảm ánh sáng

Nên theo dõi và điều trị hỗ trợ nếu bệnh nhân bị nhạy cảm ánh sáng mức ≤ 2 (có thể chấp nhận được).

Nhạy cảm sáng độ 2 (không dung nạp) hoặc độ 3: Nên điều trị gián đoạn bằng cobimetinib và vemurafenib cho đến khi giảm xuống mức độ ≤ 1. Có thể bắt đầu điều trị lại mà không cần thay đổi liều cobimetinib và giảm liều vemurafenib nếu cần.

Phát ban

Phát ban có thể xảy ra khi điều trị bằng cobimetinib hoặc vemurafenib. Cần xem xét giảm liều hoặc điều trị gián đoạn bằng cobimetinib và/hoặc vemurafenib.

Phát ban độ ≤ 2 (có thể chấp nhận được): Theo dõi và điều trị hỗ trợ. Có thể tiếp tục dùng cobimetinib mà không chỉnh liều.

Phát ban dạng trứng cá độ 2 (không thể dung nạp) hoặc độ 3: Điều chỉnh liều cobimetinib theo bảng 1. Có thể giữ nguyên liều vemurafenib khi điều trị gián đoạn với cobimetinib.

Phát ban dạng dát hoặc dát sần độ 2 (không thể dung nạp) hoặc độ ≥ 3: Tiếp tục dùng cobimetinib mà không cần chỉnh liều. Có thể cần giảm liều hoặc điều trị gián đoạn vemurafenib.

Kéo dài khoảng QT

Trong quá trình điều trị, nếu khoảng QT vượt quá 500 miligiây, điều chỉnh liều lượng vemurafenib và giữ nguyên liều cobimetinib.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của cobimetinib ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

Đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi.

Suy thận

Không khuyến cáo chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ - trung bình. Có rất ít dữ liệu về sử dụng cobimetinib cho bệnh nhân suy thận nặng vì vậy cần sử dụng thận trọng cho đối tượng này.

Suy gan

Không khuyến cáo điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan. Bệnh nhân suy gan nặng có thể tăng nồng độ cobimetinib trong huyết tương so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Các bất thường về xét nghiệm gan có thể xảy ra, vì vậy nên thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân suy gan ở bất kỳ mức độ nào.

Cách dùng

Uống nguyên viên cobimetinib với nước, có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn.

Thường gặp

Ung thư biểu mô tế bào đáy, ung thư biểu mô tế bào vảy ở da, u quá sản sừng, mất nước, hạ phospho máu, hạ natri máu, tăng đường huyết, bệnh võng mạc nghiêm trọng, nhìn mờ, khiếm thị, tăng huyết áp, xuất huyết, viêm phế nang, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, nhạy cảm ánh sáng, phát ban, sừng hoá, tăng CPK máu, tăng ALT, tăng AST, tăng Gamma-Glutamyltransferase (GGT), tăng ALP máu, tăng bilirubin, giảm phân suất tống máu, sốt, ớn lạnh.

Ít gặp

Tiêu cơ vân.

Hiếm gặp

Không có báo cáo.

Lưu ý chung

Trước khi kết hợp cobimetinib với vemurafenib, bệnh nhân phải được xét nghiệm xác định có mang khối u dương tính với đột biến BRAF V600.

Cobimetinib kết hợp với vemurafenib ở những bệnh nhân tiến triển với thuốc ức chế BRAF

Theo một số dữ liệu, hiệu quả của sự kết hợp cobimetinib với vemurafenib sẽ thấp hơn ở những bệnh nhân đã tiến triển với thuốc ức chế BRAF. Do đó, nên cân nhắc các lựa chọn khác trước khi điều trị bằng kết hợp với thuốc ức chế BRAF.

Cobimetinib kết hợp với vemurafenib ở bệnh nhân ung thư di căn não

Tính an toàn và hiệu quả của phối hợp cobimetinib và vemurafenib chưa được đánh giá ở những bệnh nhân có khối u ác tính dương tính với đột biến BRAF V600 đã di căn đến não.

Xuất huyết

Các biến cố xuất huyết lớn có thể xảy ra trong quá trình dùng thuốc. Thận trọng khi chỉ định cho những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ chảy máu, như ung thư di căn não và/ hoặc ở bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu (bao gồm cả liệu pháp chống kết tập tiểu cầu hoặc chống đông máu).

Bệnh võng mạc thanh dịch

Bệnh võng mạc thanh dịch (tích tụ chất lỏng trong các lớp của võng mạc) đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế MEK, bao gồm cả cobimetinib (phần lớn là bệnh lý hắc võng mạc hoặc bong võng mạc).

Thời gian trung bình cho đến khi khởi phát các biến cố bệnh võng mạc thanh dịch là 1 tháng (khoảng 0 - 9 tháng). Hầu hết các trường hợp mắc bệnh lý này được chữa khỏi, hoặc được cải thiện thành độ 1 không có triệu chứng sau khi gián đoạn điều trị hoặc giảm liều.

Nên khám nhãn khoa thường xuyên để phát hiện triệu chứng rối loạn thị giác mới hoặc xấu đi. Nếu bệnh võng mạc thanh dịch được chẩn đoán, nên ngừng điều trị bằng cobimetinib cho đến khi các triệu chứng thị giác cải thiện đến ≤ độ 1. Bệnh võng mạc thanh dịch có thể được kiểm soát bằng cách tạm ngưng, giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng cobimetinib vĩnh viễn.

Rối loạn chức năng thất trái (LVEF)

Giảm LVEF so với ban đầu đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng cobimetinib. Thời gian trung bình đến khi bắt đầu các biến cố là 4 tháng (1 - 13 tháng).

Nên đánh giá LVEF trước khi bắt đầu điều trị, sau tháng dùng thuốc đầu tiên và ít nhất 3 tháng/lần hoặc theo chỉ định lâm sàng cho đến khi ngừng điều trị. Việc giảm LVEF so với ban đầu có thể được khôi phục bằng cách tạm ngưng, giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng cobimetinib vĩnh viễn.

Tất cả bệnh nhân tái điều trị với cobimetinib đã giảm liều phải được đo LVEF sau khoảng 2, 4, 10 và 16 tuần, và sau đó theo chỉ định lâm sàng.

Bất thường xét nghiệm chức năng gan

Các bất thường xét nghiệm chức năng gan đặc biệt là tăng alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), và phosphatase kiềm (ALP) có thể xảy ra khi phối hợp cobimetinib với vemurafenib.

Cần đánh giá chức năng gan bằng xét nghiệm cận lâm sàng trước khi sử dụng phối hợp thuốc và hàng tháng trong quá trình điều trị, hoặc thường xuyên hơn nếu cần.

Ngưng tạm thời hoặc giảm liều vemurafenib nếu bệnh nhân có bất thường chức năng gan độ 3. Ngưng tạm thời, giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn cả cobimetinib và vemurafenib nếu gặp biến cố độ 4.

Tiêu cơ vân và tăng CPK

Tiêu cơ vân đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng cobimetinib. Nếu tiêu cơ vân được chẩn đoán, gián đoạn điều trị với cobimetinib, theo dõi mức CPK và các triệu chứng khác cho đến khi khôi phục bình thường. Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của tiêu cơ vân, có thể phải giảm liều hoặc ngừng điều trị.

Tăng CPK độ 3 và 4, bao gồm tăng không có triệu chứng so với ban đầu, cũng xảy ra ở những bệnh nhân dùng cobimetinib với vemurafenib. Thời gian trung bình tăng CPK độ 3 hoặc 4 xuất hiện lần đầu là 16 ngày, thời gian trung bình để điều trị khỏi là 16 ngày.

Nên đo nồng độ CPK và creatinin huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị, sau đó theo dõi hàng tháng trong quá trình điều trị. Nếu CPK huyết thanh tăng cao, kiểm tra các dấu hiệu và triệu chứng của tiêu cơ vân hoặc các nguyên nhân khác. Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng hoặc độ tăng CPK, có thể phải tạm ngưng, giảm liều hoặc ngừng điều trị.

Tiêu chảy

Các trường hợp tiêu chảy ≥ độ 3 và nghiêm trọng hơn đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng cobimetinib. Kiểm soát tình trạng bằng thuốc chống tiêu chảy và chăm sóc hỗ trợ. Đối với tiêu chảy ≥ độ 3 không cải thiện dù đã dùng thuốc và các biện pháp khác, cần tạm ngưng cobimetinib và vemurafenib cho đến khi giảm xuống ≤ độ 1. Nếu tiêu chảy độ 3 tái phát, nên giảm liều cả hai thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không có dữ liệu về việc sử dụng cobimetinib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy khả năng gây chết hoặc dị tật các mạch máu lớn và hộp sọ của thai nhi. Vì vậy, không dùng thuốc trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết và phải cân nhắc kỹ lưỡng nhu cầu của người mẹ cùng nguy cơ đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không khả năng bài tiết qua sữa mẹ của cobimetinib. Không thể loại trừ rủi ro đối với trẻ sơ sinh/ trẻ bú mẹ. Quyết định ngưng cho con bú hay ngừng dùng cobimetinib sau khi cân nhắc lợi ích của việc nuôi con bằng sữa mẹ và lợi ích điều trị cho người phụ nữ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Cobimetinib ít ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc. Tuy nhiên, một số bệnh nhân bị rối loạn thị giác khi điều trị bằng cobimetinib, vì vậy khuyến cáo không lái xe hoặc sử dụng máy móc nếu bị rối loạn thị giác hoặc bất kỳ tác dụng phụ nào có thể ảnh hưởng.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Không có kinh nghiệm về quá liều cobimetinib trong các nghiên cứu lâm sàng trên người.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên ngừng sử dụng cobimetinib và tiến hàn điều trị hỗ trợ. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho cobimetinib.

Quên liều và xử trí

Nếu bỏ lỡ một liều cobimetinib nhưng chưa quá 12 giờ, bệnh nhân nên dùng ngay một liều. Nếu đã gần đến thời điểm dùng liều tiếp theo, bỏ qua liều đã quên.