Dibotermin alfa

Dibotermin alfa là một protein hình thái tái tổ hợp xương người-2 (rhBMP-2) có nguồn gốc từ một dòng tế bào Hamster Buồng trứng (CHO) tái tổ hợp [Nhãn FDA]. Nó được cấy ghép ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật xương hoặc những người bị gãy xương. BMP là phân họ của siêu họ tăng trưởng biến đổi-β (TGF-β) có các hành động khác nhau trên ma trận xương [A31946]. BMP-2 là một protein gây thoái hóa xương mạnh, đóng vai trò quan trọng trong việc biệt hóa tế bào loãng xương thành các nguyên bào xương, do đó thúc đẩy sự hình thành xương và sụn [A31952]. Thông qua việc tăng cường quá trình tạo xương tại vị trí cấy ghép, dibotermin alfa đẩy nhanh quá trình chữa lành gãy xương chày mở và giảm nhu cầu can thiệp thứ cấp [A31945]. Trong một nghiên cứu lâm sàng trong tương lai trên bệnh nhân bị gãy xương chày mở, sử dụng dibotermin alfa dẫn đến gãy xương nhanh hơn hoặc chữa lành vết thương, can thiệp xâm lấn thứ phát ít hơn và giảm tỷ lệ nhiễm trùng sau phẫu thuật [A31945]. Dibotermin alfa đã được EMA phê duyệt vào năm 2002 dưới dạng Inductos cho ma trận cấy ghép. Năm 2004, nó đã được FDA chấp thuận và được bán trên thị trường với tên Infuse. Trong Infuse, rhBMP là một phân tử protein dimeric liên kết với disulfide với hai loài tiểu đơn vị chính là 114 và 131 axit amin. Mỗi tiểu đơn vị được glycosyl hóa với glycans loại mannose cao [Nhãn FDA].

- được chỉ định để điều trị gãy xương chày cấp tính ở người lớn, như là một biện pháp bổ sung cho chăm sóc tiêu chuẩn bằng cách sử dụng giảm gãy xương hở và cố định móng tay không có khung [Nhãn FDA]. - được chỉ định cho phản ứng tổng hợp cột sống thắt lưng đơn cấp thay thế cho ghép xương tự phát ở người lớn bị bệnh thoái hóa đĩa đệm đã điều trị ít nhất 6 tháng điều trị cho tình trạng này [L1391].

Dibotermin alfa thúc đẩy sự hình thành xương và sụn thông qua các hiệu ứng đồng hóa trong các tế bào xương của người [A31952]. Đánh giá X quang, cơ sinh học và mô học của xương cảm ứng tại vị trí cấy ghép hỗ trợ tạo ra xương từ liệu pháp dibotermin alfa có khả năng sinh học và chức năng sinh hóa như xương tự nhiên và khả năng sửa chữa [L1391].

Trong cùng một con đường được chia sẻ bởi BMP nội sinh, BMP-2 (rhBMP-2) tái tổ hợp liên kết và khởi tạo tầng tín hiệu nội bào thông qua phức hợp thụ thể màng tế bào oligomeric được hình thành bởi các protein thụ thể serine / threonine kinase [A]. Các thụ thể BMP này được biểu hiện trên bề mặt tế bào trung mô và khi gắn BMP-2 với thụ thể BMP loại II, phosphoryl hóa thụ thể loại II và kích hoạt thụ thể loại I. Thụ thể loại I cũng có thể trải qua quá trình tự phosphoryl hóa. Kích hoạt thụ thể BMP loại I sau đó phosphoryl hóa protein protein nội bào, Smads điều hòa thụ thể (R-Smads) [A31946]. Smad1, Smad 5 và Smad 8 liên kết với Co-Smad, Smad4 và một khi được kích hoạt thông qua sự hình thành phức tạp, chúng chuyển vị trí vào nhân mà chúng liên kết với các yếu tố phiên mã khác và liên kết các yếu tố thúc đẩy gen mục tiêu để kiểm soát biểu hiện của chúng [A31946]. Điều này cuối cùng dẫn đến sự hình thành xương tại vị trí cấy ghép. Dibotermin alfa làm cho các tế bào trung mô biệt hóa thành các tế bào tạo sụn và xương. Cấy dibotermin alfa trong xương trabecular dẫn đến sự tái hấp thu tạm thời của xương xung quanh mô cấy, sau đó thay thế ma trận thoái hóa bằng các tế bào mới biệt hóa [L1391]. Trong các tế bào xương người được phân lập từ mandibulae trưởng thành, BMP-2 (rhBMP-2) tái tổ hợp đã được chứng minh là có tác dụng kích thích hoạt động của các dấu ấn sinh học sớm của sự biệt hóa hủy xương, bao gồm cả phosphatase kiềm và hormone tuyến cận giáp (PTH) tích lũy adenosine monophosphate [A31952]. Ở nồng độ 500 ng / mL, rhBMP-2 cũng tăng cường mức độ biểu hiện mRNA của thụ thể peptide liên quan đến PTH / PTH trong tế bào xương người [A31952]. Đã có bằng chứng cho thấy rhBMP-2 ức chế tổng hợp Osteocalcin do 1,25-dihydroxyv vitamin D3 gây ra ở cả mức độ mRNA và protein. rhBMP-2 cũng ức chế đáng kể việc sản xuất MMP-1 và biểu hiện mMPa MMP-1 ở nồng độ vượt quá 500 ng / mL [A31952].

Điều trị hỗ trợ được khuyến cáo trong trường hợp quá liều. Sử dụng Inductos ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật cột sống cổ tử cung với số lượng thấp hơn hoặc tương tự như đối với phản ứng tổng hợp giữa thắt lưng có liên quan đến các báo cáo về phù nề cục bộ đủ nghiêm trọng dẫn đến tổn thương đường thở [L1391]. Không có bằng chứng về mối nguy hiểm đáng kể trên người dựa trên dữ liệu phi lâm sàng của các nghiên cứu độc tính và phơi nhiễm gen cấp tính và lặp lại [L1391]. Trong các nghiên cứu độc tính sinh sản ở chuột, tiêm tĩnh mạch dibotermin alfa có liên quan đến tăng trọng lượng thai nhi và tăng hóa thạch thai nhi. Sự liên quan lâm sàng của hiệu ứng này chưa được biết [L1391]. Trong các dòng tế bào khối u ở người in vitro, dibotermin alfa không cho thấy bất kỳ tiềm năng nào để thúc đẩy tăng trưởng khối u hoặc di căn [L1391]. Các nghiên cứu điều tra khả năng gây ung thư của dibotermin alfa chưa được thực hiện.