Dronedarone

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Dronedarone

Loại thuốc

Thuốc tim mạch, thuốc chống loạn nhịp loại III.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 400 mg.

Dronedarone được dùng để duy trì nhịp xoang sau khi chuyển nhịp tim thành công ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ kịch phát hoặc dai dẳng (AF), đã ổn định về mặt lâm sàng.

Chỉ nên kê đơn dronedarone sau khi đã xem xét các phương án điều trị thay thế.

In vivo, dronedarone ngăn ngừa rung nhĩ, rung thất, ngừa nhịp nhanh thất và phục hồi nhịp xoang bình thường.

Dronedarone kéo dài khoảng QT trung bình khoảng 10 mili giây.

Dronedarone làm giảm huyết áp động mạch và giảm tiêu thụ oxy.

Thuốc làm giảm sức co bóp của cơ tim mà không thay đổi phân suất tống máu của thất trái.

Ngoài ra, dronedarone còn làm giãn mạch vành thông qua việc kích hoạt con đường oxit nitric và giãn động mạch ngoại vi.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, dronedarone làm giảm tỷ lệ nhập viện do các hội chứng mạch vành cấp tính và giảm tỷ lệ đột quỵ.

Bên cạnh đó, dronedarone thể hiện tác dụng kháng adrenergic gián tiếp và đối kháng 1 phần với kích thích adrenergic bằng cách giảm đáp ứng của α – adrenergic với epinephrine và giảm đáp ứng của β1 và β2 với isoproterenol.

Hấp thu

Khi uống cùng thức ăn, thuốc hấp thu tốt (≥ 70%).

Tuy nhiên, do chuyển hóa lần đầu qua gan nên sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc còn 15% khi dùng trong bữa ăn (tăng 2 – 4 lần so với khi đói).

Tmax của dronedarone và chất chuyển hóa chính có hoạt tính của nó (N – debutyl) là 3 – 6 giờ.

Cmax trung bình của dronedarone ở trạng thái ổn định là 84 – 147 ng/ml.

Dược động học của dronedarone và chất chuyển hóa chính tuyến tính ở mức độ vừa phải (tăng liều 2 lần thì Cmax và AUC tăng 2,5 – 3,0)

Phân bố

In vitro, tỷ lệ dronedarone và chất chuyển hóa N – debutyl liên kết với protein huyết tương (chủ yếu là albumin) lần lượt là 99,7% và 98,5%.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 1200 – 1400 lit.

Chuyển hóa

Dronedarone được chuyển hóa rộng rãi, chủ yếu qua CYP3A4.

Monoamine oxidase đóng góp một phần vào quá trình N – debutyl hóa tạo thành chất chuyển hóa chính (có hoạt tính kém hơn dronedarone 3 – 10 lần), tiếp theo là quá trình oxy hóa – khử tạo thành acid propionic không hoạt tính, cuối cùng là quá trình oxy hóa trực tiếp.

Thải trừ

Sau khi uống, khoảng 6% liều dùng thải trừ qua nước tiểu và 84% được bài tiết qua phân chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa (không có thuốc dạng không đổi nào bài tiết qua nước tiểu).

Sau khi tiêm tĩnh mạch, độ thanh thải thuốc trong huyết tương từ 130 – 150 lit/giờ. Thời gian bán thải cuối cùng của dronedarone khoảng 25 – 30 giờ và của chất chuyển hóa N – debutyl khoảng 20 – 25 giờ.

Dronedarone và chất chuyển hóa của nó đào thải hoàn toàn khỏi huyết tương trong vòng 2 tuần sau khi kết thúc đợt điều trị 400 mg x 2 lần/ngày.

Tương tác với các thuốc khác

Dùng đồng thời dronedarone và digoxin có thể làm tăng tác dụng hiệp đồng trên nhịp tim và dẫn truyền nhĩ thất, đồng thời tăng nồng độ digoxin huyết tương, gây độc. Cần giảm ½ liều digoxin và theo dõi cẩn thận bệnh nhân.

Thận trọng khi phối hợp dronedarone với thuốc chẹn β hoặc chẹn kênh calci (verapamil, diltiazem). Chỉ nên bắt đầu các thuốc này với liều thấp nhất và theo dõi điện tâm đồ, chỉnh liều nếu cần.

Dùng đồng thời dronedarone với các thuốc chống đông đường uống (dabigatran, rivaroxaban, warfarin…) có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết do tăng nồng độ các thuốc này. Cần chỉnh liều thuốc chống đông và theo dõi chặt chẽ chỉ số INR.

Dronedarone chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4. Không khuyến cáo dùng chung với các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 (rifampicin, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin, St John's Wort). Chống chỉ định phối hợp dronedarone với chất ức chế mạnh CYP3A4 (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ritonavir, telithromycin, clarithromycin, nefazodone).

Dronedarone là chất ức chế vừa phải CYP3A4, ức chế nhẹ CYP2D6 và ức chế mạnh P – glycoprotein (P – gp). Ngoài ra, dronedarone và/hoặc các chất chuyển hóa của nó cũng được chứng minh là ức chế 1 số protein vận chuyển (OAT, OATP, OCT) in vitro.

Thận trọng khi dùng chung với thuốc ức chế MAO do có thể làm giảm độ thanh thải chất chuyển hóa có hoạt tính của dronedarone.

Thận trọng khi phối hợp với statin. Cân nhắc giảm liều statin và theo dõi các triệu chứng nhiễm độc cơ để kịp thời can thiệp.

Dronedarone có thể làm tăng nồng độ các thuốc ức chế miễn dịch trong huyết tương (tacrolimus, sirolimus, everolimus, cyclosporine). Phải theo dõi kỹ nồng độ các thuốc này và chỉnh liều nếu cần.

Tương tác với thực phẩm

Không uống nước ép bưởi chùm khi đang dùng dronedarone.

Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Block nhĩ – thất độ II – III, block nhánh hoàn toàn, rối loạn chức năng nút xoang, khiếm khuyết dẫn truyền tâm nhĩ hoặc hội chứng nút xoang (trừ khi sử dụng với máy tạo nhịp tim).

Nhịp tim chậm (< 50 nhịp/phút).

Rung nhĩ ≥ 6 tháng (hoặc thời gian không xác định) và không thể cố gắng khôi phục nhịp xoang.

Bệnh nhân trong tình trạng huyết động không ổn định.

Đã hoặc đang bị suy tim hoặc rối loạn chức năng tâm thu thất trái.

Bệnh nhân nhiễm độc gan và phổi liên quan đến amiodarone trước đây.

Dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP450 3A4 (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, telithromycin, clarithromycin, nefazodone, ritonavir).

Phối hợp thuốc gây xoắn đỉnh (phenothiazin, cisaprid, bepridil, thuốc chống trầm cảm ba vòng, terfenadin, macrolid uống, thuốc chống loạn nhịp loại I và III).

Khoảng QTc Bazett ≥ 500 mili giây.

Suy gan nặng.

Suy thận nặng (CrCl < 30 ml/phút).

Phối hợp với dabigatran.

Người lớn

Uống thuốc với nước lọc trong bữa ăn.

Chỉ nên bắt đầu điều trị dưới sự theo dõi của bác sĩ chuyên khoa.

Phải ngưng các thuốc chống loạn nhịp nhóm I, III (flecainide, propafenone, quinidine, disopyramide, dofetilide, sotalol, amiodarone) trước khi bắt đầu dùng dronedarone.

Liều khuyến cáo 400 mg x 2 lần/ngày vào buổi sáng và tối.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của dronedarone ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác lập.

Đối tượng khác

Người cao tuổi

Không cần chỉnh liều ở đối tượng này. Tuy nhiên, cần thận trọng khi dùng dronedarone ở bệnh nhân ≥ 75 tuổi mắc các bệnh lý khác.

Suy gan, suy thận

Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan, thận từ nhẹ đến trung bình. Chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan, suy thận nặng (CrCl < 30 ml/phút).

Thường gặp

Nhịp tim chậm.

Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, rối loạn tiêu hóa.

Bất thường chức năng gan.

Phát ban, ngứa.

Mệt mỏi, suy nhược.

Ít gặp

Rối loạn vị giác.

Viêm phổi kẽ, xơ phổi.

Ban đỏ, eczema, viêm da dị ứng, nhạy cảm ánh sáng.

Hiếm gặp

Phản ứng phản vệ (phù mạch…).

Mất vị giác.

Viêm mạch.

Tổn thương tế bào gan (suy gan cấp…).

Lưu ý chung

Khi sử dụng dronedarone, cần đánh giá thường xuyên chức năng tim, gan và phổi. Nếu rung nhĩ tái diễn, cần xem xét ngừng thuốc.

Một nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân rung nhĩ ≥ 6 tháng sử dụng dronedarone và có các yếu tố nguy cơ tim mạch cho thấy nhiều nhiều ca tử vong do tim mạch, đột quỵ và suy tim. Nên đo điện tâm đồ ít nhất 6 tháng/lần.

Bệnh nhân cần được đánh giá cẩn thận về các triệu chứng suy tim sung huyết. Đã có những trường hợp suy tim mới hoặc xấu đi trong khi điều trị bằng dronedarone. Hỏi ý kiến ​​bác sĩ nếu gặp các dấu hiệu hoặc triệu chứng suy tim (tăng cân, phù, khó thở). Nếu suy tim hoặc rối loạn chức năng tâm thu thất trái tiến triển, nên ngừng điều trị bằng dronedarone.

Thận trọng ở bệnh nhân bệnh mạch vành.

Tổn thương tế bào gan, gồm cả suy gan cấp tính đe dọa tính mạng đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng dronedarone. Báo ngay cho bác sĩ nếu có các triệu chứng tổn thương gan tiềm ẩn (đau bụng kéo dài, chán ăn, buồn nôn, nôn, sốt, khó chịu, mệt mỏi, vàng da, nước tiểu sẫm màu, ngứa). Cần xét nghiệm chức năng gan định kỳ trước và sau khi điều trị với dronedarone. Nếu nồng độ ALT tăng gấp 3 lần ULN, nên đo lại trong vòng 48 – 72 giờ. Nếu kết quả ALT vẫn vậy, ngừng ngay dronedarone và điều trị, theo dõi chặt bệnh nhân đến khi ALT trở về bình thường.

Đã quan sát thấy sự gia tăng creatinin huyết tương (trung bình 10 μmol/l) khi dùng dronedarone 400 mg x 2 lần/ngày. Ở hầu hết bệnh nhân, sự gia tăng này xảy ra sớm sau khi bắt đầu điều trị và đạt mức ổn định sau 7 ngày. Nên đo giá trị creatinin huyết tương trước và 7 ngày sau khi dùng dronedarone. Nếu giá trị này tăng, nên đo lại sau 7 ngày nữa.

Không cần ngưng điều trị với thuốc ức chế ACE hoặc thuốc ARB khi creatinin huyết tương tăng.

Một số trường hợp tăng nitơ ure máu do giảm tưới máu thứ phát sau tiến triển suy tim sung huyết (tăng ure máu trước thận). Nên ngừng dùng dronedarone và kiểm tra chức năng thận định kỳ.

Theo dõi và điều chỉnh sự thiếu hụt nồng độ kali, magie máu (nếu có) trước và trong khi điều trị với dronedarone.

Tác dụng dược lý của dronedarone có thể gây kéo dài khoảng QT (khoảng 10 mili giây), liên quan đến tái cực kéo dài. Cần theo dõi, đo ECG trong quá trình điều trị. Nếu khoảng QT ≥ 500 mili giây, ngừng sử dụng dronedarone.

Thận trọng khi dùng dronedarone đồng thời với các thuốc gây rối loạn nhịp tim hoặc rối loạn điện giải do nguy cơ gây loạn nhịp.

Đã có báo cáo viêm phổi kẽ, xơ phổi khi dùng dronedarone. Nếu xác nhận nhiễm độc phổi, nên ngừng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Nghiên cứu in vivo cho thấy độc tính sinh sản.

Dữ liệu hạn chế về việc sử dụng dronedarone cho phụ nữ có thai. Do đó, không khuyến cáo dùng thuốc trong thời kỳ mang thai và cần tránh thai ở phụ nữ có khả năng sinh sản.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa rõ dronedarone và các chất chuyển hóa có bài tiết vào sữa mẹ hay không. In vivo, dronedarone và các chất chuyển hóa của nó qua sữa mẹ. Không thể loại trừ rủi ro đối với trẻ sơ sinh nên cần cân nhắc ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị với dronedarone.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Dronedarone không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tuy nhiên, không lái xe khi gặp các tác dụng phụ như mệt mỏi do có thể gây nguy hiểm.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Trong nghiên cứu ở chuột, LD50 là > 2000 mg/kg.

Chưa có nhiều dữ liệu về quá liều cấp tính ở người.

Cách xử lý khi quá liều

Chưa biết dronedarone và các chất chuyển hóa của nó có thể loại bỏ bằng thẩm phân máu hay không.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Trường hợp quá liều, theo dõi kỹ nhịp tim và huyết áp bệnh nhân, đồng thời điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.