Ezogabine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ezogabine

Loại thuốc

Thuốc thần kinh.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 50 mg, 200 mg, 300 mg và 400 mg.

Điều trị bổ trợ các cơn động kinh khởi phát từng phần.

Cơ chế mà ezogabine phát huy tác dụng điều trị vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ. Các nghiên cứu trong ống nghiệm chỉ ra rằng ezogabine tăng cường dòng kali xuyên màng qua trung gian của họ kênh ion KCNQ (Kv 7,2 đến 7,5).

Bằng cách kích hoạt các kênh KCNQ, ezogabine được cho là có thể ổn định điện thế màng nghỉ và giảm sự hưng phấn của não. Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy rằng ezogabine cũng có thể phát huy tác dụng điều trị thông qua việc tăng cường dòng điện qua trung gian GABA.

Hấp thu

Sau khi uống cả liều đơn và uống nhiều lần, ezogabine được hấp thu nhanh chóng với thời gian trung bình đến giá trị nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) nói chung là từ 0,5 đến 2 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối qua đường uống của ezogabine so với liều tiêm tĩnh mạch của ezogabine là khoảng 60%.

Thực phẩm giàu chất béo không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu ezogabine dựa trên giá trị AUC trong huyết tương, nhưng nó làm tăng nồng độ đỉnh (Cmax) khoảng 38% và làm chậm Tmax 0,75 giờ. Thuốc có thể được dùng cùng hoặc không với thức ăn.

Phân bố

Dữ liệu từ các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng ezogabine và NAMR tương ứng với khoảng 80% và 45% liên kết với protein huyết tương. Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc khác thông qua sự dịch chuyển từ protein không được dự đoán trước.

Thể tích phân phối ở trạng thái ổn định của ezogabine là 2 đến 3 L / kg sau khi dùng thuốc qua đường tĩnh mạch, cho thấy rằng ezogabine được phân phối tốt trong cơ thể.

Chuyển hóa

Ezogabine được chuyển hóa chủ yếu qua quá trình glucuronid hóa và acetyl hóa ở người. Một phần đáng kể của liều ezogabine được chuyển đổi thành N378 glucuronid không hoạt động, các chất chuyển hóa lưu hành chủ yếu ở người. Ezogabine cũng được chuyển hóa thành NAMR, sau đó cũng được glucuronid hóa.

NAMR có hoạt tính chống động kinh, nhưng nó kém mạnh hơn ezogabine trong các mô hình động kinh. Các chất chuyển hóa phụ bổ sung của ezogabine là N-glucoside của ezogabine và một chất chuyển hóa tuần hoàn được cho là được hình thành từ NAMR. Các nghiên cứu in vitro sử dụng vật liệu sinh học ở người cho thấy quá trình acetyl hóa N của ezogabine chủ yếu được thực hiện bởi NAT2, trong khi quá trình glucuronid hóa chủ yếu được thực hiện bởi UGT1A4, với sự đóng góp của UGT1A1, UGT1A3 và UGT1A9.

Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy không có bằng chứng về sự chuyển hóa oxy hóa của ezogabine hoặc NAMR bởi các enzyme cytochrome P450. Do đó, dùng chung ezogabine với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzym cytochrom P450 không có khả năng ảnh hưởng đến dược động học của ezogabine hoặc NAMR.

Thải trừ

Kết quả của một nghiên cứu về cân bằng khối lượng cho thấy rằng bài tiết qua thận là con đường thải trừ chính đối với ezogabine và NAMR. Khoảng 85% liều dùng được thu hồi trong nước tiểu, với thuốc gốc không thay đổi và NAMR lần lượt chiếm 36% và 18% liều đã dùng, và tổng số N-glucuronid của ezogabine và NAMR chiếm 24% liều dùng liều lượng.

Khoảng 14% hoạt độ phóng xạ được thu hồi trong phân, với ezogabine không thay đổi chiếm 3% tổng liều. Tổng số phục hồi trung bình trong cả nước tiểu và phân trong vòng 240 giờ sau khi dùng thuốc là khoảng 98%.

Ezogabine và chất chuyển hóa N-acetyl của nó có thời gian bán thải tương tự (t½) từ 7 đến 11 giờ. Độ thanh thải của ezogabine sau khi dùng thuốc tiêm tĩnh mạch là khoảng 0,4 đến 0,6 L/giờ/kg. Ezogabine được bài tiết tích cực vào nước tiểu.

Tương tác với các thuốc khác

Các loại thuốc khác có thể ảnh hưởng đến Ezogabine, bao gồm thuốc theo toa và thuốc không kê đơn, vitamin và các sản phẩm thảo dược.

Không có.

Liều dùng

Khởi đầu: 100 mg x 3 lần/ngày; có thể tăng trong khoảng thời gian hàng tuần với gia số ≤150 mg mỗi ngày đến liều duy trì 200 đến 400 mg x 3 lần/ngày dựa trên khả năng dung nạp (tối đa: 400 mg x 3 lần/ngày [1.200 mg mỗi ngày]).

Cách dùng

Thuốc dạng viên nén được dùng đường uống.

Thường gặp 

Hệ thần kinh trung ương: Chóng mặt (liên quan đến liều lượng; 15% đến 32%), buồn ngủ (liên quan đến liều lượng; 15% đến 27%), mệt mỏi (13% đến 16%), lú lẫn (liên quan đến liều lượng; 4% đến 16%), mất điều hòa (liên quan đến liều lượng; 5% đến 12%).

Thần kinh cơ & xương: Run (liên quan đến liều lượng; 10% đến 12%).

Ít gặp 

Hệ thần kinh trung ương: Chóng mặt (8% đến 9%), suy giảm trí nhớ (liên quan đến liều lượng; 6% đến 9%), rối loạn tiêu hóa (2% đến 8%), thiếu tập trung (6% đến 7%), mất ngôn ngữ (liên quan đến liều lượng ; 1% đến 7%), dáng đi bất thường (liên quan đến liều lượng; 2% đến 6%), mất phương hướng (5%), lo lắng (3% đến 5%), rối loạn cân bằng (liên quan đến liều lượng; 3% đến 5%), dị cảm (3% đến 5%), mất trí nhớ (3%), loạn ngôn ngữ (1% đến 3%), ảo giác (≤2%), các triệu chứng loạn thần (≤2%).

Da liễu: Da đổi màu (10%).

Nội tiết & chuyển hóa: Tăng cân (liên quan đến liều lượng; 2% đến 3%).

Tiêu hóa: Buồn nôn (6% đến 9%), táo bón (liên quan đến liều lượng; 4% đến 5%), khó tiêu (3%).

Hệ sinh dục: Khó tiểu (liên quan đến liều lượng; 1% đến 4%), tiểu nhiều (1% đến 4%), đổi màu nước tiểu (liên quan đến liều lượng; 2% đến 3%), bí tiểu (≤2%), tiểu máu (1% đến 2%).

Nhiễm trùng: Cúm (4% đến 5%).

Thần kinh cơ & xương: Yếu (4% đến 6%).

Nhãn khoa: Nhìn mờ (liên quan đến liều lượng; 4% đến 10%), nhìn đôi (6% đến 8%).

Hiếm gặp

Chứng khó nuốt, thận ứ nước, chứng tăng tiết nước, giảm vận động, tăng cảm giác thèm ăn, tăng men gan, bệnh vàng da (tổn thương dạng thủy tinh thể mắc phải), khó chịu, đổi màu niêm mạc, rung giật cơ, đổi màu móng, đổi màu mắt (củng mạc), phù ngoại vi, ý định tự tử, xu hướng tự tử, chứng rối loạn chuyển dạ.

Không xác định tần suất 

Tim mạch: Khoảng QT kéo dài trên ECG (trung bình: 7,7 msec), ngất.

Hệ thần kinh trung ương: Bệnh não, hôn mê, hưng phấn.

Da liễu: Rụng tóc, phát ban trên da.

Huyết học & ung thư học: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Thần kinh cơ & xương: Co thắt cơ.

Nhãn khoa: Rung giật nhãn cầu, thay đổi sắc tố võng mạc.

Thận: Sỏi thận, đau quặn thận.

Hô hấp: Khó thở.

Lưu ý chung

Biến chứng về mắt:

Có thể gây ra các bất thường ở võng mạc với các đặc điểm hiển thị nền tương tự như những biểu hiện trong bệnh loạn dưỡng sắc tố võng mạc, được biết là dẫn đến tổn thương các cơ quan thụ cảm ánh sáng và giảm thị lực. Một số bệnh nhân có bất thường về võng mạc được phát hiện có thị lực bất thường; không biết liệu ezogabine có gây ra tình trạng mất thị lực này không.

Tỷ lệ tiến triển của các bất thường võng mạc và khả năng hồi phục của chúng chưa được biết rõ; khoảng 33% bệnh nhân được khám mắt sau 4 năm điều trị được phát hiện có bất thường sắc tố võng mạc; không thể loại trừ sự khởi phát sớm hơn. Ngừng nếu bệnh nhân không cho thấy lợi ích lâm sàng đáng kể sau khi chuẩn độ đầy đủ.

Tất cả bệnh nhân phải được theo dõi trực quan cơ bản và định kỳ (6 tháng một lần) bởi một chuyên gia nhãn khoa; kiểm tra nên bao gồm thị lực và chụp ảnh giãn rộng. Nếu phát hiện thấy các bất thường về sắc tố võng mạc hoặc thay đổi thị lực, hãy ngừng ezogabine trừ khi không có lựa chọn điều trị thích hợp nào khác và lợi ích của việc điều trị cao hơn nguy cơ mất thị lực tiềm ẩn.

Ảnh hưởng thần kinh trung ương:

Chóng mặt và buồn ngủ liên quan đến liều lượng (nói chung là nhẹ đến trung bình) đã được báo cáo. Các tác dụng thường xảy ra trong quá trình chuẩn độ liều và dường như giảm dần khi tiếp tục sử dụng. Bệnh nhân phải được cảnh báo về việc thực hiện các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo về tinh thần (ví dụ: vận hành máy móc hoặc lái xe).

Tác dụng ngoài da:

Đã có báo cáo về sự đổi màu da; thường có màu xanh lam (nhưng cũng có thể có màu xanh xám hoặc nâu) và chủ yếu nằm trên hoặc xung quanh môi, giường móng của ngón tay hoặc ngón chân, mặt và chân; Sự đổi màu của vòm miệng, củng mạc và kết mạc cũng có thể xảy ra. Sự đổi màu da phát triển ở ~ 10% bệnh nhân, thường sau ≥ 2 năm điều trị và ở liều cao hơn (≥ 900 mg). Nếu phát hiện, hãy xem xét các phương án điều trị khác hoặc ngưng sử dụng.

Rối loạn tâm thần kinh:

Các rối loạn tâm thần kinh liên quan đến liều lượng, bao gồm lú lẫn, các triệu chứng loạn thần và ảo giác, đã được báo cáo, thường trong vòng 8 tuần đầu điều trị; một số bệnh nhân phải nhập viện. Các triệu chứng hết ở hầu hết bệnh nhân trong vòng 7 ngày kể từ ngày ngừng điều trị. Nguy cơ dường như lớn nhất khi chuẩn độ nhanh với liều lượng cao hơn liều khuyến cáo.

QT kéo dài:

QT kéo dài đã được quan sát thấy; theo dõi điện tâm đồ ở những bệnh nhân có bất thường về điện giải (ví dụ: hạ kali máu, hạ kali máu), dùng đồng thời các thuốc có thể làm tăng kéo dài QT, hoặc bất kỳ bất thường về tim tiềm ẩn nào cũng có thể làm tăng nguy cơ (ví dụ, suy tim, phì đại tâm thất).

Suy nghĩ/hành vi tự sát:

Phân tích gộp các thử nghiệm liên quan đến các loại thuốc chống động kinh khác nhau (bất kể chỉ định) cho thấy nguy cơ suy nghĩ/hành vi tự sát tăng lên (tỷ lệ mắc: 0,43% bệnh nhân được điều trị so với 0,24% bệnh nhân dùng giả dược); nguy cơ được quan sát sớm nhất là 1 tuần sau khi bắt đầu và tiếp tục trong suốt thời gian thử nghiệm (hầu hết các thử nghiệm ≤24 tuần). Theo dõi tất cả bệnh nhân để biết những thay đổi đáng chú ý trong hành vi có thể cho thấy ý nghĩ tự tử hoặc trầm cảm; thông báo cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe ngay lập tức nếu các triệu chứng xảy ra.

Bí tiểu:

Bí tiểu, kể cả bí tiểu cần đặt ống thông, đã được báo cáo, thường trong vòng 6 tháng đầu điều trị. Tất cả các bệnh nhân nên được theo dõi các triệu chứng tiết niệu; Khuyến cáo theo dõi chặt chẽ ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ khác gây bí tiểu (ví dụ, u xơ tiền liệt tuyến), những bệnh nhân không thể truyền đạt các triệu chứng lâm sàng, hoặc những bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc có thể ảnh hưởng đến việc tiêu tiểu (ví dụ, thuốc kháng cholinergic).

Lưu ý với phụ nữ có thai

Có thể gây hại cho thai nhi, không sử dụng cho phụ nữ có thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Người ta không biết liệu ezogabine có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do khả năng xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, nhà sản xuất khuyến cáo nên quyết định tiếp tục cho con bú hoặc ngừng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của việc điều trị cho người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Bệnh nhân có thể bị chóng mặt, buồn ngủ, suy giảm trí nhớ, phối hợp/thăng bằng bất thường, rối loạn chú ý và các tác dụng nhãn khoa như nhìn đôi hoặc nhìn mờ. Bệnh nhân nên được khuyến cáo không lái xe, vận hành máy móc phức tạp hoặc tham gia vào các hoạt động nguy hiểm khác cho đến khi họ đã quen với bất kỳ tác dụng nào liên quan.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Ngoài các phản ứng có hại đã thấy ở liều điều trị, các triệu chứng được báo cáo khi dùng quá liều bao gồm kích động, hành vi hung hăng và khó chịu. Không có biến chứng nào được báo cáo.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều. Trong trường hợp quá liều, nên sử dụng các quy định thực hành y tế tiêu chuẩn để xử lý bất kỳ trường hợp quá liều nào. Cần đảm bảo đủ đường thở, oxy và thông khí, theo dõi nhịp tim và đo dấu hiệu sinh tồn quan trọng.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.