Fostamatinib

Fostamatinib đã được nghiên cứu để điều trị và khoa học cơ bản về Viêm khớp dạng thấp và Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP). Nó đã được phê duyệt vào ngày 17 tháng 4 năm 2018 dưới tên thương mại là Tavalisse để sử dụng trong ITP [L2644, Nhãn FDA]. Fostamatinib cũng đã được FDA cấp giấy phép tình trạng thuốc mồ côi [L2644].

Fostamatinib được chỉ định sử dụng trong điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính (ITP) ở những bệnh nhân không đáp ứng đủ với liệu pháp trước đó [Nhãn FDA].

Chất chuyển hóa hoạt động của fostamatinib, R406, ức chế sự truyền tín hiệu bởi các thụ thể Fcγ liên quan đến sự phá hủy tiểu cầu qua trung gian kháng thể bởi các tế bào miễn dịch trong ITP mạn tính [A32898, A32899, Nhãn FDA]. Điều này dẫn đến số lượng tiểu cầu tăng trong dân số này. R406 tạo ra sự ức chế kích hoạt tế bào lympho T và B bởi các thụ thể tế bào T (TCR) và thụ thể tế bào B (BCR) tương ứng [A32898, A32899]. Nó cũng có thể ức chế tín hiệu thông qua các thụ thể Fcε có thể có ứng dụng trong điều trị các triệu chứng dị ứng thông qua việc ngăn chặn sự thoái hóa tế bào mast [A32899, A32903]. Sự ức chế hệ thống tín hiệu thụ thể Fc cũng bị ảnh hưởng bởi R406 ngăn chặn cả sự trưởng thành tế bào đuôi gai và trình bày kháng nguyên và có thể đóng góp vào tác dụng của fostamatinib [A32904]. Là một tác động kích thích của việc vô hiệu hóa sự truyền tín hiệu từ các thụ thể Fc, TCR và BCR, việc sản xuất các chất trung gian gây viêm và các cytokine như yếu tố hoại tử khối u, leukotriene C4, interleukin-8 và đại thực bào bạch cầu hạt. Fostamatinib có thể tạo ra tăng huyết áp thông qua các tác dụng ngoài mục tiêu [A32906, Nhãn FDA]

Chất chuyển hóa hoạt động của fostamatinib, R406, là chất ức chế tyrosine kinase (Syk) lách [A32899]. Nó liên kết thuận nghịch với túi liên kết ATP với ái lực cao (Ki = 30nM), ức chế hoạt động kinase với IC50 là 41nM. Syk là một protein kinase cytosolic và là một phần của dòng tín hiệu xảy ra với các thụ thể Fc, TCR và BCR [A32898]. Nó chứa hai miền src tương đồng 2 (SH2) được phân tách bằng một miền liên kết. Các miền SH2 này liên kết với dư lượng tyrosine trên mô típ kích hoạt tyrosine dựa trên immunoreceptor được phosphoryl hóa bởi Lyn, một kinase khác trong dòng thác. Mô típ này nằm trên vùng tế bào chất của một số thụ thể miễn dịch bao gồm thụ thể Fc, TCR, BCR và thụ thể tế bào giết người tự nhiên. Tính linh hoạt được cung cấp bởi trình liên kết cho phép protein liên kết với nhiều loại thụ thể. Ức chế Syk ngăn chặn sự truyền tín hiệu xuôi dòng [A32899]. Trong khi Syk đóng một vai trò trong một số con đường liên quan đến việc tạo ra vụ nổ oxy hóa bởi bạch cầu trung tính hoặc thực bào bởi đại thực bào, R406 không có ảnh hưởng đáng kể đến các quá trình này [A32899]. Điều này có thể là do các con đường dư thừa không liên quan đến Syk. Tương tự Syk không tạo ra hiệu ứng đáng kể trong việc kích hoạt tiểu cầu mặc dù có liên quan đến tín hiệu dựa trên glycoprotein IV và integrin. Kích hoạt độc tính qua trung gian kháng thể của tế bào bởi các tế bào giết người tự nhiên cũng không bị ảnh hưởng mặc dù có sự tham gia của Syk trong tín hiệu thụ thể Fc [A32898]. R406 liên kết với thụ thể adenosine A3 như một chất đối kháng cũng như các chất vận chuyển hấp thu adenosine và monoamin như một chất ức chế [A32899, A32906]. Nó cũng đã được tìm thấy là một chất ức chế UDP glucuronosyltransferase UGT1A1, phosphodiesterase PDE5, axit béo amide hydrolase, 5-lipoxygenase, cathepsin L và cathepsin S [A32906]. R406 dường như ức chế một loạt các kinase ở nồng độ cao hơn [A32906]. Người ta cho rằng sự ức chế một số mục tiêu này có thể là nguyên nhân gây tăng huyết áp được thấy với fostamatinib.

Fostamatinib được chuyển hóa trong ruột nhờ phosphatase kiềm thành chất chuyển hóa hoạt động R406 [Nhãn FDA]. R406 bị oxy hóa thêm bởi CYP3A4 và glucuronid hóa bởi UGT1A9. Các chất chuyển hóa trong huyết tương được tìm thấy bao gồm một liên hợp O-glucuronide, một liên hợp N-glucuronide, một chất chuyển hóa O-desmethyl và một liên hợp sulfate [Nhãn FDA, A32936]. Một chất chuyển hóa 3,5 benzen diol hình thành trong phân thông qua xử lý chất chuyển hóa O-desmethyl của vi khuẩn đường ruột [A32936].

Cả fostamatinib hoặc R406 đều không được tìm thấy là gây ung thư hoặc gây đột biến [Nhãn FDA]. Fostamatinib có thể gây tử vong phôi thai hoặc bất thường về phát triển ở mức phơi nhiễm 0,3-10 lần so với liều khuyến cáo tối đa của con người. Các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm tăng huyết áp, giảm bạch cầu, tiêu chảy và nhiễm độc gan [Nhãn FDA]