Glecaprevir

Glecaprevir là một tác nhân chống vi rút trực tiếp và thuốc ức chế protease virus viêm gan C (HCV) NS3 / 4A nhắm vào sự sao chép RNA của virus. Kết hợp với [DB13878], glecaprevir là một liệu pháp hữu ích cho những bệnh nhân bị thất bại trong điều trị từ các thuốc ức chế protease NS3 / 4A khác. Nó cho thấy một hàng rào di truyền cao chống lại các đột biến kháng thuốc của virus. Trong nuôi cấy tế bào, sự xuất hiện của các thay thế axit amin ở các vị trí liên quan đến kháng thuốc NS3 A156 hoặc D / Q168 trong các bản sao gen 1V, 2a hoặc 3a của HCV dẫn đến giảm tính nhạy cảm với glecaprevir [Nhãn FDA]. Sự kết hợp thay thế axit amin ở vị trí NS3 Y65H và D / Q168 cũng dẫn đến giảm mức độ nhạy cảm với glecaprevir nhiều hơn và NS3 Q80R ở bệnh nhân genotype 3a cũng dẫn đến tình trạng kháng glecaprevir [Nhãn FDA]. Glecaprevir có sẵn như là một liệu pháp kết hợp bằng miệng với [DB13878] dưới tên thương hiệu Meefret. Liệu pháp phối hợp liều cố định này đã được FDA phê chuẩn vào tháng 8 năm 2017 để điều trị cho người trưởng thành có kiểu gen viêm gan C mạn tính (HCV) 1-6 mà không bị xơ gan (bệnh gan) hoặc xơ gan nhẹ, bao gồm cả bệnh nhân mắc bệnh thận từ trung bình đến nặng và những người mắc bệnh thận đang lọc máu [L940]. Meefret cũng được chỉ định cho những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, những người trước đây đã được điều trị bằng phác đồ có chứa chất ức chế NS5A hoặc chất ức chế protease NS3 / 4A, nhưng không phải cả [L940]. Nhiễm virus viêm gan C thường dẫn đến giảm chức năng gan và suy gan sau đó, gây ra tác động tiêu cực đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Mục tiêu cuối cùng của điều trị kết hợp là đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR) và chữa khỏi bệnh nhân khỏi nhiễm trùng. Trong các thử nghiệm lâm sàng, liệu pháp phối hợp này đạt được tỷ lệ SVR12, hoặc viêm gan C không phát hiện được trong mười hai tuần trở lên sau khi kết thúc điều trị, ≥93% trên các kiểu gen 1a, 2a, 3a, 4, 5 và 6 [Nhãn FDA].

Được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm virut viêm gan C mạn tính (HCV) kiểu gen 1, 2, 3, 4, 5 hoặc 6 mà không bị xơ gan hoặc xơ gan còn bù (Child-Pugh A). MAVYRET cũng được chỉ định để điều trị bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm HCV genotype 1, người trước đây đã được điều trị bằng chế độ có chứa chất ức chế HCV NS5A hoặc thuốc ức chế protease NS3 / 4A (PI), nhưng không phải cả [Nhãn FDA].

Trong một thử nghiệm sinh hóa nghiên cứu các phân lập lâm sàng các kiểu gen HCV 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a và 6a, glecaprevir đã hiển thị các giá trị IC50 từ 3,5 đến 11,3 nM dẫn đến ức chế hoạt động tái tổ hợp protein của protein. enzyme. Trong các xét nghiệm sao chép HCV, glecaprevir có giá trị trung bình EC50 là 0,08-4,6 nM so với các phân lập trong phòng thí nghiệm và lâm sàng từ các phân nhóm 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a và 6a [Nhãn FDA]. Trong một nghiên cứu về QT, glecaprevir không được hiển thị để kéo dài khoảng QTc.

Glecaprevir là chất ức chế protease HCV NS3 / 4A, đây là enzyme virus cần thiết cho sự phân tách protein của polyprotein được mã hóa HCV thành các dạng trưởng thành của protein NS3, NS4A, NS4B, NS5A và NS5B [FDA]. Những protein đa chức năng, bao gồm NS3, rất cần thiết cho sự nhân lên của virus. Đầu N của protein NS3 có hoạt tính protease serine, trong khi đầu C của NS3 mã hóa một helicase RNA DExH / D-hydrat hóa NTP như một nguồn năng lượng để giải phóng RNA sợi đôi theo hướng 3 ′ 5 trong quá trình sao chép RNA hệ gen của virus [A20376]. NS4A là một đồng yếu tố của NS3 chỉ đạo việc bản địa hóa NS3 và điều chỉnh các hoạt động enzyme của nó [A20376]. Glecaprevir phá vỡ các quá trình nội bào của vòng đời virus thông qua việc ức chế hoạt động protease NS3 / 4A của việc cắt các mối nối hạ lưu của HCV polypeptide và xử lý protein của protein cấu trúc trưởng thành [A20376].

Glecaprevir trải qua quá trình chuyển hóa thứ cấp hạn chế trong ống nghiệm, chủ yếu là CYP3A [Nhãn FDA].

Glecaprevir không được hiển thị là genotoxic theo các nghiên cứu * in vitro * hoặc * in vivo *. Nó cũng cho thấy không có ảnh hưởng đến giao phối, khả năng sinh sản của nam hay nữ, hoặc sự phát triển phôi sớm trong các nghiên cứu gặm nhấm. Các nghiên cứu gây ung thư với glecaprevir chưa được thực hiện [Nhãn FDA].