Grazoprevir

Grazoprevir là thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp được sử dụng như một phần của liệu pháp phối hợp để điều trị Viêm gan C mạn tính, một bệnh gan nhiễm trùng do nhiễm vi-rút viêm gan C (HCV). HCV là một loại virus RNA đơn chuỗi được phân loại thành chín kiểu gen riêng biệt, với kiểu gen 1 là phổ biến nhất ở Hoa Kỳ và ảnh hưởng đến 72% của tất cả các bệnh nhân HCV mạn tính [L852]. Các lựa chọn điều trị cho bệnh Viêm gan C mãn tính đã tiến triển đáng kể kể từ năm 2011, với sự phát triển của Thuốc chống siêu vi trực tiếp (DAAs) như Grazoprevir. Grazoprevir là chất ức chế NS3 / 4A, một enzyme protease serine, được mã hóa bởi kiểu gen HCV 1 và 4 [tổng hợp]. Những enzyme này rất cần thiết cho sự nhân lên của virus và phục vụ để phân cắt polyprotein được mã hóa thành các protein trưởng thành như NS3, NS4A, NS4B, NS5A và NS5B [Nhãn FDA]. Rào cản về khả năng kháng thuốc đối với các thuốc ức chế NS3 / 4A thấp hơn so với các thuốc ức chế NS5B, một loại DAA khác [A19593]. Các chất phụ ở vị trí axit amin 155, 156 hoặc 168 được biết là có khả năng kháng thuốc. Sự thay thế của bộ ba xúc tác của enzyme bao gồm H58, D82 và S139 cũng có khả năng làm thay đổi ái lực của thuốc đối với NS3 / 4A hoặc hoạt động của chính enzyme. Mặc dù nhược điểm này, Grazoprevir vẫn có hiệu quả chống lại HCV, đặc biệt khi kết hợp với [DB11574]. Trong một khuyến nghị chung được công bố vào năm 2016, Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) và Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã khuyến nghị Grazoprevir là liệu pháp đầu tiên kết hợp với [DB11574] cho kiểu gen 1a, 1b và 4 Viêm gan C [A19593]. Grazoprevir và [DB11574] được sử dụng có hoặc không có [DB00811] với mục đích chữa bệnh, hoặc đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR), sau 12 tuần điều trị hàng ngày. SVR và loại trừ nhiễm HCV có liên quan đến lợi ích sức khỏe lâu dài đáng kể bao gồm giảm tổn thương liên quan đến gan, cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan và giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân [A19626]. Grazoprevir có sẵn dưới dạng sản phẩm kết hợp liều cố định với [DB11574] (tên thương mại Zepatier) được sử dụng để điều trị Viêm gan mạn tính C. Được FDA phê chuẩn vào tháng 1 năm 2016, Zepatier được chỉ định điều trị các kiểu gen HCV 1 và 4 có hoặc không có [ DB00811] tùy thuộc vào sự hiện diện của sự thay thế kháng axit amin liên quan đến protein NS5A và thất bại điều trị trước đó với [DB00811], [DB00008], [DB00022] hoặc các chất ức chế NS3 / 4A khác như [DB08873], hoặc DB06290], hoặc [DB05521] [Nhãn FDA]. Khi được kết hợp với nhau, Grazoprevir và [DB11574] là sản phẩm kết hợp Zepatier đã được chứng minh là đạt được SVR từ 94% đến 97% cho kiểu gen 1 và 97% và 100% cho kiểu gen 4 sau 12 tuần điều trị [L852]. Nó có thể được sử dụng ở những bệnh nhân bị xơ gan còn bù, đồng nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người hoặc bệnh thận nặng.

Grazoprevir được chỉ định kết hợp với [DB11574] (là sản phẩm kết hợp liều cố định Zepatier) có hoặc không có [DB00811] để điều trị các kiểu gen HCV mạn tính 1a, 1b hoặc 4 nhiễm trùng ở người lớn.

Grazoprevir được phân loại là thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp (DAA) và ngăn chặn sự nhân lên của virus trong kiểu gen HCV 1a, 1b và 4 [Nhãn FDA].

Grazoprevir là một chất ức chế protease NS3 / 4a thế hệ thứ hai được sử dụng để ức chế sự nhân lên của virus HCV. Protease NS3 / 4a là một phần không thể thiếu của sự nhân lên của virus và làm trung gian sự phân cắt polyprotein được mã hóa thành các protein trưởng thành (NS3, NS4A, NS4B, NS5A và NS5B) [Nhãn FDA]. Grazoprevir ức chế các enzyme NS3 / 4protease của kiểu gen HCV 1a, 1B và 4 với các giá trị IC50 lần lượt là 7pM, 4pM và 62pM.

Grazoprevir được loại bỏ một phần bởi quá trình chuyển hóa oxy hóa được thiền định bởi CYP3A [Nhãn FDA]. Không có chất chuyển hóa lưu hành đã được phát hiện trong huyết tương của con người.

Các phản ứng bất lợi thường được báo cáo ở tất cả các cường độ (lớn hơn hoặc bằng 5% trong các thử nghiệm kiểm soát giả dược) là mệt mỏi, đau đầu và buồn nôn [Nhãn FDA].