/https://cms-prod.s3-sgn09.fptcloud.com/smalls/megaphone_b8025908d5.webp){kind=small}
/https://cms-prod.s3-sgn09.fptcloud.com/30_4_header_Responsive_0f3ee45433.png)
/https://cms-prod.s3-sgn09.fptcloud.com/30_4_header_desktop_2_c3f66cc961.png)
H3B-8800
Ngày 09/04/2023
Kích thước chữ
Mặc định
Lớn hơn
Nội dung chính
- Mô tả
- Dược lực học
- Động lực học
Mô tả
H3B-8800 là một chất ức chế spliceosome mới được phát triển bởi H3 Biomedicine [L2551]. Nó mang lại lợi ích của việc tiêu diệt các tế bào ung thư đột biến spliceosome trong khi các chất ức chế spliceome khác, như chất tương tự pladienolide E7107, không cho thấy mục tiêu ưu tiên như vậy [A32749]. H3B-8800 đã được FDA cấp giấy chứng nhận tình trạng thuốc mồ côi vào tháng 8 năm 2017 và đang trong các thử nghiệm lâm sàng để điều trị bệnh bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính và bệnh bạch cầu myelomonocytic mãn tính [L2551].
Dược lực học
H3B-8800 ưu tiên nhắm mục tiêu các tế bào có phức hợp spliceosome chứa protein 3B1 (SF3B1) đột biến, điều chỉnh sự ghép nối intron dẫn đến tăng tử vong trong các tế bào ung thư trong khi ít ảnh hưởng đến các tế bào có khả năng sống sót với SF3B1 [A32749, A3275]. Cả mRNA trưởng thành bình thường và bất thường đều bị ức chế trong các tế bào đột biến và tế bào hoang dã, tính chọn lọc của hiệu ứng gây chết người được cho là do sự hiện diện của SF3B1 đột biến và tác động của nó thay vì thay đổi cơ chế hoặc hiệu lực của protein đột biến trên loại hoang dã [A32749. Do SF3B1 thường xuyên bị đột biến trong ung thư, điều này cho phép nhắm mục tiêu ưu tiên của các tế bào ung thư lên các tế bào chủ [A32754].
Động lực học
H3B-8800 được cho là liên kết với một trang web tương tự như pladienolides trên phức hợp SF3B trong spliceosome [A32749]. Sau khi bị ràng buộc, nó gây ra sự lưu giữ tăng của các intron giàu GC ngắn (<300 nucleotide) thông qua điều chế quá trình xử lý trước mRNA. Các chuỗi mRNA được giữ lại intron này sau đó được cho là bị phá hủy thông qua con đường phân rã qua trung gian vô nghĩa. Người ta đã đề xuất rằng điều chế bởi H3B-8800 được trung gian bởi sự gián đoạn của nhận dạng trình tự nhánh bởi phức hợp SF3B vì có ít ưu tiên hơn cho adenosine như nucleotide nhánh và một số lượng lớn hơn các chuỗi có liên kết yếu hơn với SFB3 trong các intron được giữ lại với H3B-8800. Người ta đã phát hiện ra rằng 41 trong số 404 gen mã hóa protein spliceosome chứa các trình tự giàu GC mà sự lưu giữ của nó được gây ra bởi H3B-8800 [A32749]. Có ý kiến cho rằng đây là chìa khóa cho tính đặc hiệu của tính gây chết của H3B-8800 vì các tế bào có tế bào đột biến gen spliceosome phụ thuộc vào sự biểu hiện của các thành phần spliceosome hoang dã để tồn tại [A32752]. Vì các tế bào ung thư, như trong tủy xương, trải qua các đột biến SF3B1 thường xuyên hơn nhiều so với các tế bào chủ, điều này cho phép H3B-8800 được sử dụng để nhắm mục tiêu các tế bào này bằng cách tạo ra sự lưu giữ intron trong thành phần pre-mRNA quan trọng dẫn đến phá hủy thành phần quan trọng RNA trưởng thành cuối cùng là chết tế bào do thiếu các protein quan trọng này [A32749, A32754].
Nguồn tham khảo