Isavuconazole

Isavuconazole là một loại thuốc chống nấm triazole với phổ hoạt động rộng và hồ sơ an toàn tốt [A32026]. Nó được FDA và EMA chấp thuận để điều trị aspergillosis xâm lấn và bệnh mucocycosis. Nó hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp màng tế bào nấm. Nhiễm nấm xâm lấn đặt ra những thách thức lâm sàng đáng kể cho bệnh nhân, đặc biệt là những người bị suy giảm miễn dịch. Trong ống nghiệm, hầu hết các loài _Candida_, hầu hết các loài _Aspergillus_, Mucorales, _Cryptococcus_ spp., Các loài _Fusarium_, dermatophytes và nấm lưỡng hình đều biểu hiện tính mẫn cảm với isavuconzaole [A32029]. Kháng với isavuconazole có liên quan đến đột biến gen mục tiêu CYP51 [Nhãn FDA]. Kháng chéo giữa isavuconazole và các azole khác cũng được đề xuất mặc dù mối liên quan lâm sàng không rõ ràng [Nhãn FDA]. Prodrug của nó, [DB06636], thường được sử dụng như một thành phần hoạt chất trong các công thức có sẵn trên thị trường do khả năng hòa tan trong nước của isavuconazole thấp. Công thức prodrug của isavuconazole được FDA và EMA phê chuẩn và được bán trên thị trường dưới tên thương mại Cresemba để điều trị aspergillosis xâm lấn và bệnh mucocycosis dưới dạng uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Công thức tiêm tĩnh mạch là không có cyclodextrin, cho isavuconazole một lợi thế so với các thuốc chống nấm azole khác cần cyclodextrin để tạo thuận lợi cho việc hòa tan thuốc; điều này là do cyclodextrin có khả năng gây độc cho thận [A32029]. Chúng tôi đề xuất rằng có thể sử dụng thay thế liều tiêm tĩnh mạch và đường uống [L1482] mà không cần dùng liều tải lặp lại khi chuyển từ IV sang dạng uống [A32026]. Isavuconazonium hiển thị khả năng hòa tan nước tuyệt vời cho các công thức tiêm tĩnh mạch, hấp thu tốt và tăng sinh khả dụng đường uống [A32026]. Sau khi dùng, isavuconazonium trải qua quá trình biến đổi sinh học để hình thành nên hoạt chất, isavuconazole, cho các hoạt động chống nấm.

- Được chỉ định cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên trong điều trị aspergillosis xâm lấn [Nhãn FDA]. - Được chỉ định cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên trong điều trị viêm niêm mạc xâm lấn [Nhãn FDA], bao gồm cả những bệnh nhân điều trị amphotericin B không phù hợp [L1482].

Isavucoanzole thể hiện hoạt tính kháng nấm chống lại hầu hết các chủng _Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger_ và Mucorales như _Rhizopus oryzae_ và Mucormycetes _in vivo_ Trong một nghiên cứu điện sinh lý tim liên quan đến các đối tượng khỏe mạnh, isavuconazole gây ra sự rút ngắn liên quan đến liều của khoảng QTc nhưng tác dụng phụ của isavuconazole với thuốc kéo dài QTc khác chưa được biết đến [Nhãn FDA].

Isavuconazole hiển thị các hành động diệt nấm bằng cách phá vỡ sự sinh tổng hợp của ergosterol, một thành phần chính của màng tế bào nấm. Nó ức chế men phụ thuộc cytochrom P-450 lanosterol 14-alpha-demethylase làm trung gian chuyển đổi lanosterol thành ergosterol. Cánh tay bên của phân tử isavuconazole hoạt động cho phép có ái lực lớn hơn với túi liên kết trong protein CYP51 của nấm bằng cách định hướng vòng triazole của phân tử để tham gia vào nửa heme ở đáy túi liên kết [A32026, A32029]. Điều này giải thích phổ kháng nấm rộng của isavuconazole và khả năng kháng chéo có thể xảy ra với các triazole khác [A32026, A32029]. Do ức chế lanosterol 14-alpha-demethylase, các tiền chất sterol bị methyl hóa độc hại như lanosterol 14-α-methylated, 4,14-dimethylzymosterol và 24-methylenedihydrolanosterol làm thay đổi chức năng của màng nấm và tích tụ trong màng nấm. . Sự suy giảm của ergosterol trong màng tế bào nấm dẫn đến giảm tính toàn vẹn cấu trúc và chức năng của màng tế bào, ức chế sự tăng trưởng và nhân lên của tế bào nấm [A32026], và cuối cùng là chết tế bào. Việc khử bằng tế bào của động vật có vú ít nhạy cảm hơn với ức chế isavuconazole [Nhãn FDA]. Cơ chế đề kháng và giảm tính nhạy cảm với isavuconazole phát sinh từ các đột biến trong gen cyp51A và cyp51B của nấm mã hóa cho protein đích lanosterol 14-alpha-demethylase [L1482]. Nhiều cơ chế khác dẫn đến kháng thuốc, bao gồm thay đổi cấu hình sterol và hoạt động bơm chất lỏng của các loài nấm, không thể được loại trừ [Nhãn FDA].

Sau khi chuyển đổi nhanh prodrug isavuconazonium thành isavuconazole thông qua quá trình thủy phân qua trung gian esterase, một số chất chuyển hóa nhỏ đã được xác định cùng với chính hoạt chất và sản phẩm phân cắt không hoạt động của isavuconazonium. Tuy nhiên, không có chất chuyển hóa riêng lẻ nào được quan sát thấy với AUC lớn hơn 10% tổng số vật liệu được dán nhãn radio [nhãn FDA]. Các enzyme chính liên quan đến chuyển hóa isavuconazole là CYP3A4, CYP3A5 và sau đó là uridine diphosphate- glucuronosyltransferase (UGT) theo các phát hiện của _in vivo_ và _in vitro_ [Nhãn FDA].

Với ba lần liều duy trì được khuyến cáo của isavuconazole, các phản ứng bất lợi xuất hiện trong điều trị bao gồm đau đầu, chóng mặt, dị cảm, buồn ngủ, rối loạn chú ý, khó thở, khô miệng, tiêu chảy, khó thở, nôn, nóng bừng, lo lắng, bồn chồn , chứng sợ ánh sáng và đau khớp. Vì không có thuốc giải độc đặc hiệu hoặc phương pháp chạy thận nhân tạo hiệu quả đối với isavuconazole, điều trị hỗ trợ với theo dõi thích hợp được khuyến nghị trong trường hợp quá liều [Nhãn FDA]. Không có tác dụng gây đột biến hoặc clastogen được phát hiện trong xét nghiệm đột biến đảo ngược vi khuẩn in vitro và xét nghiệm micronucleus tủy xương in vivo trên chuột [Nhãn FDA]. Tuy nhiên, isavuconazole là clastogen yếu ở nồng độ độc tế bào trong xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể lympho L5178Y tk +/- mà không có bất kỳ bằng chứng đáng kể nào về tần số micronuclei tăng trong xét nghiệm micronucleus in vivo chuột [L1482]. Trong khi các nghiên cứu về khả năng gây ung thư isavuconazole chưa được thực hiện, các loại thuốc khác thuộc nhóm azole ở liều gần khuyến cáo của con người có liên quan đến sự phát triển của u tế bào gan và ung thư tế bào ở chuột và nghiên cứu gây ung thư ở chuột [Nhãn FDA]. Với liều tới 90 mg / kg / ngày, isavuconazole đường uống không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở chuột đực hoặc chuột cái. Isavuconazole ở mức phơi nhiễm toàn thân ở các mức độ khác nhau có liên quan đến sự gia tăng liên quan đến liều trong tỷ lệ mắc các bất thường về xương ở chuột và thỏ [L1482]. Ở chuột, sự gia tăng liên quan đến liều trong tỷ lệ hợp nhất vòm zygomatic cũng được ghi nhận ở con cái [L1482].