Larotrectinib

Larotrectinib là một chất ức chế kinase thụ thể kinase (Trk) dùng đường uống với hoạt tính chống ung thư đã được chứng minh. Sau khi dùng, larotrectinib liên kết với Trk, do đó ngăn chặn sự tương tác neurotrophin-Trk và kích hoạt Trk, dẫn đến cả việc gây ra apoptosis tế bào và ức chế sự phát triển của tế bào trong các khối u biểu hiện quá mức Trk. Trk, một tyrosine kinase thụ thể được kích hoạt bởi neurotrophins, bị đột biến trong nhiều loại tế bào ung thư và đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và sống sót của tế bào khối u. Được phát hiện lần đầu bởi Array BioPharma, tác nhân cuối cùng đã được cấp phép cho Loxo Oncology vào năm 2013. Larotrectinib là một ví dụ khác về các loại thuốc điều trị ung thư mới cải tiến nhắm vào các trình điều khiển sinh học di truyền cụ thể của ung thư thay vì các loại khối u cụ thể [L4847].

Larotrectinib là một chất ức chế tyrosine kinase hiện được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành và trẻ em có khối u rắn mà a) có sự hợp nhất gen tyrosine kinase (NTRK) mà không có đột biến kháng thuốc đã biết cắt bỏ có khả năng dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh nghiêm trọng và c) không có phương pháp điều trị thay thế thỏa đáng hoặc đã tiến triển sau điều trị [Nhãn FDA]. Hiện tại, việc sử dụng larotrectinib này chỉ được chấp thuận dưới sự hỗ trợ của FDA Hoa Kỳ dựa trên tỷ lệ đáp ứng tổng thể và thời gian đáp ứng và tiếp tục hỗ trợ cho các chỉ định này có thể phụ thuộc vào việc xác minh và mô tả lợi ích lâm sàng trong các thử nghiệm xác nhận [Nhãn FDA].

Ở liều lớn gấp 9 lần so với liều người lớn được đề nghị, larotrectinib không gợi ra bất kỳ sự kéo dài khoảng QTc nào có liên quan đến lâm sàng [Nhãn FDA].

Kinase Receptor Kinase (TRK) như TRKA, TRKB và TRKC gợi ra các hoạt động điều hòa sự phát triển tự nhiên, sự khác biệt và sự sống sót của các tế bào thần kinh khi chúng tương tác với các phối tử neutrotrophin nội sinh [A40035, A40037, A40038, A40038, A400 TRKA, TRKB và TRKC được mã hóa bởi các gen NTRK1, NTRK2 và NTRK3, tương ứng [A40035, A40037, A40038, A40046, A40047]. Người ta đã phát hiện ra rằng sự sắp xếp lại nhiễm sắc thể liên quan đến sự hợp nhất trong khung của các gen này với các đối tác khác nhau, sự chuyển vị trong miền TRK kinase, đột biến ở vị trí liên kết phối tử TRK, khuếch đại NTRK hoặc biểu hiện của các biến thể nối TRK có thể dẫn đến Các protein tổng hợp TRK tinh bột có thể hoạt động như các trình điều khiển gây ung thư thúc đẩy sự tăng sinh tế bào và sự sống sót trong các dòng tế bào khối u [A40035, A40037, A40038, A40046, A40047, Nhãn FDA]. Sau đó, larotrectinib hoạt động như một chất ức chế TRK bao gồm TRKA, B và C [A40035, A40037, A40038, A40046, A40047, Nhãn FDA]. Trong các mô hình khối u in vitro và in vivo, larotrectinib đã chứng minh hoạt động chống khối u trong các tế bào với sự kích hoạt cấu thành protein TRK do sự hợp nhất gen, xóa miền điều hòa protein hoặc trong các tế bào có biểu hiện protein TRK [A40035, A40037, A40037 , A40047, Nhãn FDA]. Larotrectinib có hoạt động tối thiểu trong các dòng tế bào với đột biến điểm trong miền TRKA kinase, bao gồm cả đột biến kháng thuốc được xác định lâm sàng, G595R [Nhãn FDA]. Đột biến điểm trong miền TRKC kinase với kháng thuốc được xác định lâm sàng đối với larotrectinib bao gồm G623R, G696A và F617L [Nhãn FDA].

Larotrectinib được chuyển hóa chủ yếu bởi các isoenzyme CYP3A4 [Nhãn FDA]. Sau khi uống một liều larotrectinib đơn độc [14C] cho các đối tượng khỏe mạnh, larotrectinib không thay đổi cấu thành 19% và glucuronide liên kết O chiếm 26% trong các thành phần thuốc phóng xạ lưu hành chính trong huyết tương [Nhãn FDA].

Mặc dù không có dữ liệu về việc sử dụng larotrectinib ở phụ nữ mang thai, dựa trên các báo cáo tài liệu ở người bị đột biến bẩm sinh dẫn đến thay đổi tín hiệu TRK, phát hiện từ các nghiên cứu trên động vật và cơ chế hoạt động của tác nhân có thể gây ra phôi thai. tác hại của thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai [Nhãn FDA]. Các báo cáo được công bố của các cá nhân bị đột biến bẩm sinh về protein đường dẫn TRK cho thấy việc giảm tín hiệu qua trung gian TRK có liên quan đến béo phì, chậm phát triển, suy giảm nhận thức, không nhạy cảm với đau và viêm da [Nhãn FDA]. Hơn nữa, dữ liệu nghiên cứu trên động vật lưu ý rằng lacrotrectinib có thể đi qua nhau thai ở động vật [Nhãn FDA]. Tư vấn cho phụ nữ mang thai về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi [Nhãn FDA]. Không có dữ liệu về sự hiện diện của larotrectinib hoặc các chất chuyển hóa của nó trong sữa mẹ và không có dữ liệu về tác dụng của nó đối với trẻ bú sữa mẹ hoặc sản xuất sữa [Nhãn FDA]. Vì có khả năng gây ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú sữa mẹ, khuyên phụ nữ không nên cho con bú trong khi điều trị bằng larotrectinib và trong 1 tuần sau liều cuối cùng [Nhãn FDA]. Bệnh nhân nữ có tiềm năng sinh sản đang được điều trị bằng larotrectinib nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị bằng larotrectinib và trong ít nhất một tuần sau liều cuối cùng [Nhãn FDA]. Nam giới có bạn tình là nữ có khả năng sinh sản cũng được khuyên nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị bằng larotrectinib và trong một tuần sau liều cuối cùng [Nhãn FDA]. Dựa trên các kết quả mô bệnh học trong vùng sinh sản của chuột cái trong nghiên cứu liều lặp lại 1 tháng, sử dụng larotrectinib có thể làm giảm khả năng sinh sản ở con cái [Nhãn FDA]. Sự an toàn và hiệu quả của larotrectinib ở bệnh nhân nhi được thiết lập dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân trưởng thành hoặc nhi 28 tuổi trở lên [Nhãn FDA]. Dược động học của larotrectinib trong dân số trẻ em cũng đã được xác định là tương tự như đã thấy ở người lớn [Nhãn FDA]. Các nghiên cứu lâm sàng về larotrectinib không bao gồm đủ số lượng đối tượng từ 65 tuổi trở lên để xác định xem họ có phản ứng khác với các đối tượng trẻ hơn [Nhãn FDA]. Không nên điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A). Độ thanh thải của Larotrectinib đã giảm ở những người bị suy gan từ trung bình (Trẻ em-Pugh B) đến nặng (Trẻ em-Pugh C) [Nhãn FDA]. Không nên điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào [Nhãn FDA]. Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư đã không được thực hiện với larotrectinib [Nhãn FDA]. Larotrectinib không gây đột biến trong các xét nghiệm đột biến đảo ngược vi khuẩn in vitro (Ames), có hoặc không có hoạt hóa chuyển hóa, hoặc trong các xét nghiệm gây đột biến động vật có vú trong ống nghiệm, có hoặc không có hoạt hóa chuyển hóa [Nhãn FDA]. In vivo, larotrectinib âm tính trong xét nghiệm micronucleus trên chuột [Nhãn FDA]. Các nghiên cứu về khả năng sinh sản với larotrectinib chưa được thực hiện. Trong một nghiên cứu độc tính liều lặp lại 3 tháng ở chuột, larotrectinib không có tác dụng đối với sự sinh tinh trùng ở mức 75 mg / kg / ngày (khoảng 7 lần so với phơi nhiễm ở người với liều 100 mg hai lần mỗi ngày) [Nhãn FDA. Ngoài ra, larotrectinib không có tác dụng mô học trên đường sinh sản nam ở chuột hoặc khỉ với liều dẫn đến phơi nhiễm tới 10 lần phơi nhiễm ở người (AUC0-24hr) với liều lâm sàng 100 mg hai lần mỗi ngày [Nhãn FDA]. Trong một nghiên cứu liều lặp lại 1 tháng ở chuột, giảm trọng lượng tử cung và teo tử cung ở mức 200 mg / kg / ngày [khoảng 45 lần phơi nhiễm ở người (AUC) với liều 100 mg hai lần mỗi ngày] [Nhãn FDA] . Ít hơn lutea traa và tăng tỷ lệ gây mê cũng được ghi nhận ở liều ≥ 60 mg / kg / ngày (khoảng 10 lần phơi nhiễm ở người với liều 100 mg hai lần mỗi ngày] [Nhãn FDA]. Nghiên cứu liều ở khỉ khi phơi nhiễm tới 22 lần phơi nhiễm ở người với liều 100 mg hai lần mỗi ngày [Nhãn FDA]. Trong một nghiên cứu liều lặp lại 1 tháng ở chuột, giảm trọng lượng tử cung và teo tử cung ở mức 200 mg / kg / ngày [khoảng 45 lần phơi nhiễm ở người (AUC) với liều 100 mg hai lần mỗi ngày] [Nhãn FDA]. Ít hơn cora lutea và tăng tỷ lệ gây mê cũng được ghi nhận ở liều ≥ 60 mg / kg / ngày (khoảng 10 lần tiếp xúc với con người với liều 100 mg hai lần mỗi ngày) [Nhãn FDA] Giảm khả năng sinh sản trong một nghiên cứu trên động vật chưa thành niên [Nhãn FDA]. Không có phát hiện nào ở các cơ quan sinh sản nữ trong các nghiên cứu liều lặp lại ở khỉ khi phơi nhiễm tới 22 lần lần tiếp xúc của con người với liều 100 mg hai lần mỗi ngày [FDA La bel].