Levoleucovorin

Levoleucovorin là dạng axit hoạt tính tự nhiên của axit Folinic (còn được gọi là axit tetrahydrofolic 5-formyl hoặc leucovorin). Leucovorin có bán trên thị trường bao gồm hỗn hợp chủng 1: 1 của các đồng phân dextrorotary và levorotary, trong khi levoleucovorin chỉ chứa đồng phân levo-hoạt tính dược lý. Trong ống nghiệm, đồng phân levo đã được chứng minh là nhanh chóng chuyển thành dạng methyl-tetrahydrofolate có sẵn về mặt sinh học trong khi dạng dextro được đào thải từ từ qua thận. Mặc dù có sự khác biệt về hoạt động này, hai dạng thương mại có sẵn đã được chứng minh là giống hệt nhau về mặt dược lý và có thể được sử dụng thay thế cho nhau với sự khác biệt hạn chế về hiệu quả hoặc tác dụng phụ (Kovoor et al, 2009). Là chất tương tự folate, levoleucovorin và leucovorin đều được sử dụng để chống lại tác dụng độc hại của chất đối kháng axit folic, như methotrexate, hoạt động bằng cách ức chế enzyme dihydrofolate reductase (DHFR). Chúng được chỉ định sử dụng như một liệu pháp cứu hộ sau khi sử dụng methotrexate liều cao trong điều trị bệnh xương khớp hoặc để làm giảm độc tính liên quan đến việc sử dụng quá liều thuốc đối kháng axit folic. Levoleucovorin, là sản phẩm Fusilev (FDA), có chỉ định bổ sung sử dụng trong hóa trị liệu kết hợp với 5-fluorouracil trong điều trị giảm nhẹ cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn tiến triển. Axit folic là một vitamin B thiết yếu cần thiết cho cơ thể để tổng hợp purin, pyrimidine và methionine trước khi kết hợp vào DNA hoặc protein. Tuy nhiên, để hoạt động trong vai trò này, trước tiên nó phải được khử bởi enzyme dihydrofolate reductase (DHFR) thành cofactors dihydrofolate (DHF) và tetrahydrofolate (THF). Con đường quan trọng này, cần thiết cho quá trình tổng hợp axit nucleic và axit amin của de novo, bị phá vỡ khi methotrexate liều cao được sử dụng để điều trị ung thư. Vì methotrexate có chức năng như một chất ức chế DHFR để ngăn chặn sự tổng hợp DNA trong các tế bào phân chia nhanh chóng, nó cũng ngăn chặn sự hình thành của DHF và THF. Điều này dẫn đến sự thiếu hụt coenzyme và kết quả là sự tích tụ các chất độc hại chịu trách nhiệm cho nhiều tác dụng phụ bất lợi của liệu pháp methotrexate. Vì levoleucovorin và leucovorin là chất tương tự của tetrahydrofolate (THF), chúng có thể bỏ qua việc giảm DHFR và hoạt động như một chất thay thế tế bào cho THF đồng yếu tố, do đó ngăn ngừa các tác dụng phụ độc hại này.

Levoleucovorin được chỉ định sử dụng làm liệu pháp cứu hộ sau khi dùng methotrexate liều cao trong điều trị bệnh xương khớp hoặc làm giảm độc tính liên quan đến việc sử dụng quá liều thuốc đối kháng axit folic. Levoleucovorin, là sản phẩm Fusilev (FDA, với liều bằng một nửa liều thông thường của bệnh sốt rét d, l-leucovorin), có một chỉ định bổ sung để sử dụng trong hóa trị liệu kết hợp với 5-fluorouracil trong điều trị giảm nhẹ của bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển. (mặc dù chúng không nên được trộn trong cùng một dịch truyền như một kết tủa có thể hình thành).

Levoleucovorin được vận chuyển tích cực và thụ động trên màng tế bào. In vivo, levoleucovorin được chuyển đổi thành axit 5-methyltetrahydrofolic (5-methyl-THF), dạng lưu hành chính của folate khử hoạt tính. Levoleucovorin và 5-methyl-THF được đa bào hóa nội bào nhờ enzyme folylpolyglutamate synthetase. Folylpolyglutamate hoạt động và tham gia vào các con đường sinh hóa cần giảm folate.

Axit folic là một vitamin B thiết yếu cần thiết cho cơ thể để tổng hợp purin, pyrimidine và methionine trước khi kết hợp vào DNA hoặc protein. Tuy nhiên, để hoạt động trong vai trò này, trước tiên nó phải được khử bởi enzyme dihydrofolate reductase (DHFR) thành cofactors dihydrofolate (DHF) và tetrahydrofolate (THF). Con đường quan trọng này, cần thiết cho quá trình tổng hợp axit nucleic và axit amin của de novo, bị phá vỡ khi methotrexate liều cao được sử dụng để điều trị ung thư. Vì methotrexate có chức năng như một chất ức chế DHFR để ngăn chặn sự tổng hợp DNA trong các tế bào phân chia nhanh chóng, nó cũng ngăn chặn sự hình thành của DHF và THF. Điều này dẫn đến sự thiếu hụt coenzyme và kết quả là sự tích tụ các chất độc hại chịu trách nhiệm cho nhiều tác dụng phụ bất lợi của liệu pháp methotrexate. Vì levoleucovorin và leucovorin là chất tương tự của tetrahydrofolate (THF), chúng có thể bỏ qua việc giảm DHFR và hoạt động như một chất thay thế tế bào cho THF đồng yếu tố, do đó ngăn ngừa các tác dụng phụ độc hại này.

Chuyển đổi rộng rãi thành các dẫn xuất tetrahydrofolic.

Giá trị LD50 tiêm tĩnh mạch cấp tính ở chuột và chuột trưởng thành lần lượt là 575 mg / kg (1725 mg / m2) và 378 mg / kg (2268 mg / m2).