Lipegfilgrastim

Lipegfilgrastim, trước đây gọi là XM22, là một yếu tố kích thích tế bào bạch cầu hạt tái tổ hợp (G-CSF) được tổng hợp bằng công nghệ glycoPEGylation đặc hiệu tại chỗ [A32665]. Nó được sử dụng như là một thay thế cho [DB00019] để sử dụng dự phòng ở bệnh nhân ung thư đang điều trị hóa trị và có nguy cơ phát triển giảm bạch cầu do hóa trị liệu. Kể từ tháng 7 năm 2013, lipegfilgrastim được EMA bán trên thị trường dưới dạng Lonquex để tiêm dưới da, nơi nó được sử dụng một lần sau khi hóa trị liệu độc tế bào cho mỗi chu kỳ hóa trị ở bệnh nhân trưởng thành được điều trị bằng hóa trị liệu độc tế bào cho bệnh ác tính. Nó nhằm mục đích giảm thời gian giảm bạch cầu trung tính và tỷ lệ giảm bạch cầu do sốt. Giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu do sốt (FN) là các biến chứng thường gặp và có khả năng gây tử vong xảy ra từ các phương pháp điều trị chống ung thư ức chế tủy [A32665]. Giảm bạch cầu nghiêm trọng do hóa trị và giảm bạch cầu do sốt làm tăng đáng kể nguy cơ nhiễm trùng và nhiễm trùng đe dọa tính mạng. Các yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (G-CSFs) đã được giới thiệu vào những năm 1980 trong bối cảnh lâm sàng để kích thích sự tăng sinh và biệt hóa bạch cầu trung tính, do đó làm giảm thời gian và mức độ nghiêm trọng của giảm bạch cầu do hóa trị liệu [A32665]. Lipegfilgrastim là một liên hợp cộng hóa trị của [DB00099] với một phân tử methoxy polyethylen glycol (PEG) thông qua một liên kết carbohydrate bao gồm glycine, axit N-acetylneuraminic và N-acetylgalactosamine [L2441]. Khối lượng phân tử trung bình của lipegfilgrastim bao gồm 18.798 Da cho [DB00099], 203 Da cho GalNAc, 338 Da cho axit glycylsialic và khoảng 20.000 Da cho PEG [L2449]. Hợp chất PEG bảo vệ phân tử hoạt động khỏi sự suy giảm enzyme, cho phép thời gian bán hủy dài hơn của thuốc và lịch trình dùng thuốc ít thường xuyên hơn ngoài hồ sơ hiệu quả và an toàn chấp nhận được [A32665].

Được chỉ định cho việc giảm thời gian giảm bạch cầu trung tính và tỷ lệ giảm bạch cầu do sốt ở bệnh nhân trưởng thành được điều trị bằng hóa trị liệu độc tế bào đối với bệnh ác tính (ngoại trừ bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính và hội chứng myelodysplastic) [L2441].

Bắt chước các yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu nội sinh, lipegfilgrastim tăng cường số lượng và chức năng của bạch cầu trung tính lưu thông bằng cách liên kết với các thụ thể G-CSF nội sinh. Một sự gia tăng nhỏ về số lượng bạch cầu đơn nhân và / hoặc tế bào lympho cũng có thể được quan sát [L2441]. Sau khi dùng liều dưới da duy nhất 100 μg / kg, lipegfilgrastim dẫn đến sự gia tăng đáng kể về bạch cầu hạt bạch cầu trung tính và số lượng tế bào không nhuộm lớn [L2449]. G-CSF cũng làm tăng các hoạt động kháng khuẩn của bạch cầu trung tính bao gồm cả thực bào [L2441]. Do sự tương đồng về cấu trúc giữa lipegfilgrastim và pegfilgrastim, liên kết thụ thể G-CSF tương đương giữa hai phân tử [A32665]. Tuy nhiên, lipegfilgrastim cho thấy khả năng kháng phụ thuộc thời gian lớn hơn đối với sự thoái biến bạch cầu trung tính và khả năng duy trì hoạt động cao hơn so với pegfilgrastim [A32665].

Yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt nội sinh (G-CSF) là một glycoprotein kích thích các tiền thân bạch cầu trung tính. Nó được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào đơn nhân, nguyên bào sợi và tế bào nội mô để thúc đẩy sự phát triển của bạch cầu trung tính và tăng sự tăng sinh và trưởng thành của chúng [T28]. Sau đó, G-SCF kích thích giải phóng bạch cầu trung tính trưởng thành từ bể chứa tủy xương vào máu ngoại vi để tăng cường chức năng của chúng [L2441, T28]. Thông qua liên kết với các thụ thể G-CSF của con người, lipegfilgrastim kích hoạt con đường truyền tín hiệu thụ thể như một yếu tố tăng trưởng để kích thích sự tăng sinh của các tế bào tiền thân tạo máu và biệt hóa của chúng thành các tế bào trưởng thành và thúc đẩy sự phóng thích tiếp theo vào máu ngoại vi [L2441]. Tác dụng kích thích này của lipegfilgrastim có thể mở rộng đến các tổ tiên dòng đơn và đa dòng khác và các tế bào gốc tạo máu đa năng [L2441]. Sự hiện diện của nửa PEG trong lipegfilgrastim làm giảm độ thanh thải trong huyết tương và kéo dài nửa đời thải trừ của thuốc, cho phép dùng liều ít thường xuyên hơn [A32664].

Lipegfilgrastim được chuyển hóa thông qua sự thoái hóa trong hoặc ngoài tế bào bởi các enzyme phân giải protein [L2441]. Sau khi liên kết với các thụ thể G-CSF, nó được đề xuất để được nội hóa bởi bạch cầu trung tính thông qua một quá trình phi tuyến tính, và sau đó trải qua sự thoái hóa trong tế bào bởi các enzyme phân giải protein nội sinh. Ngoài ra, con đường tuyến tính có khả năng là do sự thoái hóa protein ngoại bào bởi bạch cầu đa nhân trung tính và các protease huyết tương khác [L2441].

Trong các nghiên cứu dược lý an toàn ở chuột và chó, lipegfilgrastim được dung nạp tốt ở liều tiêm dưới da duy nhất 10 mg / kg. Trong nghiên cứu bài tiết qua thận ở chuột, liều tiêm tĩnh mạch 250 g / kg được dung nạp tốt [L2449]. Trong khi các nghiên cứu gây đột biến và nhiễm độc gen chưa được thực hiện với lipegfilgrastim, G-CSF đã được báo cáo để kích thích tăng trưởng khối u và mật độ mạch máu trong mô hình khối u động vật [L2449].