Metreleptin

Metreleptin, một chất tương tự tái tổ hợp của hormone leptin ở người, là một loại thuốc mồ côi được sử dụng để điều trị các biến chứng thiếu hụt leptin ở những người mắc chứng loạn dưỡng mỡ bẩm sinh hoặc mắc phải. Ảnh hưởng đến ít hơn 500 người trên toàn thế giới, loạn dưỡng mỡ được đặc trưng bởi thiếu mô mỡ, lắng đọng chất béo trong cơ và gan và các biến chứng chuyển hóa như tăng triglyceride máu, kháng insulin, đái tháo đường và bệnh gan nhiễm mỡ. Những bất thường về trao đổi chất này thường trở nên trầm trọng hơn do ăn quá nhiều thức ăn, điều này càng trở nên trầm trọng hơn do thiếu leptin, một loại protein được tiết ra từ mô mỡ. Quản lý Metreleptin dẫn đến cải thiện các triệu chứng chuyển hóa bao gồm cải thiện tình trạng kháng insulin, giảm HbA1c và glucose lúc đói, giảm triglyceride và giảm lượng thức ăn. Metreleptin được sản xuất ở E. coli và khác với leptin của người bản địa bằng cách bổ sung dư lượng methionine tại điểm cuối amino của nó. Nó được dùng dưới dạng tiêm dưới da mỗi ngày một lần. Vào ngày 24 tháng 2 năm 2014, Metreleptin đã được FDA chấp thuận để điều trị các biến chứng do thiếu leptin, ngoài chế độ ăn uống, ở những bệnh nhân bị loạn dưỡng mỡ toàn thân bẩm sinh hoặc mắc phải. Metreleptin được bán trên thị trường dưới nhãn hiệu Myalept® bởi Aegerion Enterprises, Inc.

Metreleptin được chỉ định là một liệu pháp bổ sung cho chế độ ăn uống như một liệu pháp thay thế để điều trị các biến chứng thiếu hụt leptin ở bệnh nhân loạn dưỡng mỡ bẩm sinh hoặc mắc phải.

Ở những bệnh nhân bị thiếu leptin, các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng sử dụng leptin ngoại sinh giúp giảm cân, giảm nồng độ glucose trung bình và đường huyết lúc đói, giảm insulin máu và giảm mức chất béo trung tính dẫn đến cải thiện độ nhạy insulin và giảm lượng thức ăn.

Metreleptin hoạt động bằng cách liên kết và kích hoạt thụ thể leptin của con người (ObR), thuộc họ thụ thể cytokine loại I báo hiệu thông qua con đường dẫn truyền JAK / STAT.

Không có nghiên cứu chuyển hóa chính thức đã được tiến hành với metreleptin. Dữ liệu không theo kinh nghiệm cho thấy độ thanh thải của thận là con đường chính của việc loại bỏ metreleptin, không có sự đóng góp rõ ràng của sự chuyển hóa hoặc suy thoái hệ thống.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo khi sử dụng metreleptin là đau đầu, hạ đường huyết, giảm cân và đau bụng. Một cảnh báo đóng hộp nói rằng các kháng thể chống metreleptin, nhiễm trùng nghiêm trọng và kiểm soát trao đổi chất xấu đi đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thuốc, và một số bệnh nhân mắc chứng loạn dưỡng mỡ tổng quát khi dùng metreleptin đã phát triển bệnh ung thư hạch tế bào T. Kháng thể kháng metreleptin có hoạt tính trung hòa đã được xác định ở những bệnh nhân được điều trị bằng metreleptin có thể dẫn đến ức chế hoạt động leptin nội sinh và mất hiệu quả của thuốc. Là một phần của Chiến lược Đánh giá và Giảm thiểu Rủi ro (REMS), FDA đã yêu cầu các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe phải được đào tạo về việc sử dụng metreleptin trước khi kê đơn và chứng thực rằng những bệnh nhân mà họ kê đơn metreleptin có chỉ định dán nhãn thuốc. Metreleptin được phân loại là loại C (không có nghiên cứu đầy đủ ở phụ nữ) để sử dụng trong thai kỳ. Các nghiên cứu gây ung thư trong hai năm ở động vật gặm nhấm đã không được thực hiện với metreleptin. Không có tổn thương tăng sinh hoặc preneoplastic được quan sát thấy ở chuột hoặc chó sau khi điều trị đến sáu tháng. Tuy nhiên, leptin được báo cáo trong tài liệu để thúc đẩy sự tăng sinh tế bào trong ống nghiệm và tiến triển khối u ở một số mô hình chuột bị ung thư. Metreleptin không gây đột biến trong xét nghiệm gây đột biến vi khuẩn Ames hoặc clastogen trong xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể in vitro ở tế bào buồng trứng của chuột đồng Trung Quốc và tế bào lympho máu ngoại biên của con người. Metreleptin không gây đột biến hoặc clastogen trong xét nghiệm micronucleus trên chuột in vivo. Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản ở chuột, metreleptin không có tác dụng phụ đối với việc giao phối, khả năng sinh sản hoặc phát triển phôi sớm với liều từ 7 đến 15 lần liều lâm sàng tối đa được đề xuất dựa trên diện tích bề mặt cơ thể của bệnh nhân 20 và 60 kg, tương ứng .