Mifamurtide

Mifamurtide là một chất điều hòa miễn dịch có hoạt tính chống ung thư thông qua kích hoạt các đại thực bào và bạch cầu đơn nhân. Còn được gọi là L-MTP-PE, mifamurtide có thể là một dạng liposome của hoạt chất MTP-PE, là một dẫn xuất tổng hợp, ít pyrogenic và tác dụng dài hơn của muramyl dipeptide (MDP). MDP là một mô típ hiện diện trong tất cả các thành vi khuẩn gram dương và gram âm được nhận biết bởi các phân tử tín hiệu và chất kích hoạt khác nhau như các thụ thể giống như nucleotide và oligome hóa (NOD) và các thụ thể giống như thu phí có trong đại thực bào và bạch cầu đơn nhân. Kết quả tổng thể của việc nhận biết MDP dẫn đến việc sản xuất các cytokine tiền viêm và phát huy tác dụng diệt khuẩn và gây ung thư [A31745]. Là một công thức liposome, mifamurtide cho thấy hiệu quả tăng cường khối u và cải thiện hồ sơ an toàn [A31745]. Mifamurtide được bán trên thị trường châu Âu dưới dạng Mepact để truyền tĩnh mạch. Nó được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ cho hóa trị kết hợp sau phẫu thuật ở bệnh nhân nhi, thanh thiếu niên hoặc người trưởng thành với bệnh xương khớp cấp độ cao, có thể cắt bỏ, không di căn sau khi phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn bằng phương pháp vĩ mô. Tại Hoa Kỳ, hiện đang được điều tra có tình trạng thuốc mồ côi để điều trị bệnh xương khớp [A31746]. Osteosarcoma là khối u xương ác tính nguyên phát phổ biến nhất thường phát sinh trong các siêu hình của xương dài ở trẻ em và thanh thiếu niên [A31744]. Liệu pháp tiêu chuẩn cho điều trị ung thư xương bao gồm phẫu thuật cắt bỏ vĩ mô và hóa trị đa tác nhân bao gồm doxorubicin, cisplatin, methotrexate liều cao với cứu leucovorin và ifosfamide [A31744]. Trong khi khoảng 90% bệnh nhân mắc bệnh xương khớp mới được chẩn đoán có thể thuyên giảm hoàn toàn từ các phương pháp điều trị đầu tay, tiên lượng vẫn còn kém đối với những bệnh nhân mắc bệnh xương khớp không di căn với tỷ lệ sống sót sau 5 năm không có biến cố. Trong một thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm, giai đoạn III, việc điều trị mifamurtide kết hợp với hóa trị liệu kết hợp ba hoặc bốn thuốc (doxorubicin, cisplatin và methotrexate liều cao có liên quan hoặc không có ifosfamide) với sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ sống sót và khả năng chịu đựng tốt [A31746]. Các tác dụng phụ (AE) liên quan đến mifamurtide thường ở mức độ nhẹ đến trung bình [A31748].

Được chỉ định ở trẻ em, thanh thiếu niên và thanh niên để điều trị thoái hóa xương cấp độ cao, có thể cắt bỏ, không di căn sau phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn bằng phương pháp vĩ mô, điển hình là kết hợp với hóa trị đa tác nhân sau phẫu thuật [L1203].

Mifamurtide kích thích khả năng miễn dịch bẩm sinh bằng cách kích hoạt các tế bào đơn nhân và đại thực bào. Trong vài giờ sau khi dùng mifamurtide ở người trưởng thành khỏe mạnh hoặc bệnh nhân mắc NOS xương, nồng độ các phân tử tiền viêm trong huyết tương, như TNF-a, IL-6 và IL-1β, và các chỉ số khác về kích thích miễn dịch như protein phản ứng C và neopterine đã được quan sát [A31745]. _In vivo_ sử dụng mifamurtide trên mô hình chuột và chuột dẫn đến ức chế sự phát triển khối u của di căn phổi, ung thư da và gan, và bệnh xơ hóa [L1203]. Ngoài ra, tỷ lệ sống sót không mắc bệnh đã được chứng minh khi mifamurtide được sử dụng như một chất bổ trợ trong các mô hình chó của Osteosarcoma và hemangiosarcoma. Quản lý mifamurtide có liên quan đến giảm bạch cầu thoáng qua, thường khi được sử dụng kết hợp với hóa trị liệu. Phản ứng viêm được phát âm là không phổ biến [L1203].

Người ta đã phát hiện ra rằng hoại tử khối u có thể được thúc đẩy bởi các yếu tố được giải phóng bởi hệ thống miễn dịch của vật chủ (ví dụ như đại thực bào) để đáp ứng với nội độc tố hoặc các sản phẩm vi khuẩn [A31745]. Mifamurtide được gọi là MTP-PE hoặc L-MTP-PE (trong trường hợp của công thức liposome), là một dẫn xuất tổng hợp hoàn toàn của muramyl dipeptide (MDP), là một mô típ trong polymer peptidoglycan trong thành tế bào của vi khuẩn . MDP kích thích hệ thống miễn dịch bằng cách được nhận biết bởi các phân tử và thụ thể nhận dạng mẫu khác nhau, chẳng hạn như miền thụ thể oligome hóa liên kết nucleotide (NOD) 2 và thụ thể giống như thu phí (TLR). Tương tự, mifamurtide hoạt động như một phối tử cho TRL4 và NOD2. Tham gia vào khả năng miễn dịch bẩm sinh, NOD2 là một cảm biến MDP nội bào, chủ yếu được biểu hiện trên các tế bào đơn nhân, tế bào đuôi gai và đại thực bào. Nó sở hữu một miền tuyển dụng caspase amino-terminal, được yêu cầu để kích hoạt tín hiệu nhân tố hạt nhân-kappaB (NF-κB) [A31745]. Kích hoạt đường dẫn truyền tín hiệu nội bào NF-B có thể thúc đẩy quá trình viêm và giải phóng các peptide kháng khuẩn, dẫn đến việc sản xuất các cytokine gây viêm như interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), TNF và các phân tử khác như chemokine và phân tử bám dính [A31745]. Khi liên kết với TLR4, mifamurtide có thể kích hoạt kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào 1/2 (ERK 1/2), yếu tố hạt nhân-kappa B (NF-B) và protein bộ điều hợp (AP) -1 [A31744]. Mifamurtide cũng có thể kích hoạt NLRP3, một thành phần thiết yếu của dòng siêu nhỏ, một phức hợp protein thúc đẩy sự phân cắt của Procaspase 1 thành dạng hoạt động của nó. Hoạt chất caspase 1 kích hoạt thêm các cytokine gây viêm như IL-1β [A31745]. Hơn nữa, mifamurtide gây ra sự biểu hiện của các phân tử kết dính bao gồm kháng nguyên liên quan đến chức năng tế bào lympho (LFA) -1, phân tử bám dính nội bào (ICAM) -1 và kháng nguyên bạch cầu của người (HLA) -DR [A31744]. Mifamurtide có thể tương tác với interferon (IFN) -γ để điều chỉnh tăng hoạt động của khối u [A31744]. Sau khi tiêm tĩnh mạch, mifamurtide lipophilic được chọn lọc thực bào bởi các tế bào đơn nhân và đại thực bào, sau đó là sự thoái hóa của các túi liposome bởi các tế bào thực bào. Sau đó, MTP-PE được giải phóng vào cytosol nơi nó tương tác với Nod2 và kích hoạt các đại thực bào và bạch cầu đơn nhân [A31744]. Mifamurtide thực hiện một hành động gây khối u thông qua con đường truyền tín hiệu tương tự như MDP nhưng với tính ưu việt cao hơn vì các đặc tính lipophilic của MTP-PE gây ra sự hấp thu tế bào cao hơn thông qua màng tế bào chất [A31744]. Kết hợp MTP-PE vào cấu trúc liposome cho phép cấu hình an toàn tốt hơn và phân phối hiệu quả hơn đến gan, lá lách và phổi sau khi tiêm tĩnh mạch [A31744].

Chuyển hóa của MTP-PE liposome chưa được nghiên cứu ở người [L1203]. Các liposome chủ yếu được thực bào bởi các tế bào của hệ thống lưới nội mô (RES) [A31745].

Không có báo cáo về quá liều với mifamurtide. Các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến liều cao hơn và / hoặc giới hạn liều không đe dọa đến tính mạng, và bao gồm sốt, ớn lạnh, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, nhức đầu và hạ huyết áp hoặc tăng huyết áp [L1203]. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên chăm sóc hỗ trợ thích hợp. Nhiễm độc đường tiêu hóa liên quan đến buồn nôn, nôn và mất apetite từ liệu pháp mifamurtide thường được quan sát. Mifamurtide không gây đột biến và không gây ra tác dụng gây quái thai ở chuột và thỏ. Tác dụng phôi chỉ được quan sát ở mức độ độc hại của mẹ. Không có bằng chứng về mifamurtide tạo ra tác dụng có hại trên cơ quan sinh sản nam hay nữ. Các nghiên cứu đánh giá chức năng sinh sản, độc tính chu sinh và gây ung thư chưa được thực hiện [L1203].