Nilotinib

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Nilotinib

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang cứng: 50 mg, 150 mg, 200 mg.

Bệnh nhân trưởng thành và bệnh nhi mới được chẩn đoán bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính (CML) dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+) giai đoạn mạn tính.

Bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia giai đoạn mạn tính và tăng tốc, có kháng thuốc hoặc không dung nạp với điều trị trước đó, bao gồm imatinib. Chưa có dữ liệu về hiệu quả điều trị ở bệnh nhân giai đoạn khủng hoảng.

Bệnh nhi bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia giai đoạn mạn tính kháng hoặc không dung nạp với điều trị trước đó bao gồm imatinib.

Nilotinib là một chất ức chế mạnh hoạt động của ABL tyrosine kinase của oncoprotein BCR – ABL cả trong các dòng tế bào và trong các tế bào bệnh bạch cầu có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính.

Thuốc có ái lực cao với vị trí liên kết ATP theo cách ức chế mạnh BCR – ABL loại hoang dã và có hoạt tính chống lại 32/33 dạng đột biến BCR – ABL kháng imatinib.

Kết quả là nilotinib ức chế có chọn lọc sự tăng sinh và thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của dòng tế bào và các tế bào bạch cầu nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính ở bệnh nhân CML.

In vivo, nilotinib đơn trị làm giảm gánh nặng khối u và kéo dài thời gian sống sau khi uống.

Nilotinib có rất ít hoặc không có tác dụng đối với phần lớn các protein kinase khác (kể cả Src), ngoại trừ các receptor kinase PDGF, KIT và Ephrine, nó ức chế ở nồng độ trong phạm vi đạt được sau dùng đường uống ở liều điều trị được khuyến cáo.

Hấp thu

Tmax của nilotinib đạt 3 giờ sau khi uống. 30% nilotinib hấp thu sau khi uống.

Chưa xác định sinh khả dụng tuyệt đối của nilotinib. So với dung dịch uống (pH 1,2 – 1,3), sinh khả dụng tương đối của viên nang nilotinib là khoảng 50%.

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, Cmax và AUC của nilotinib lần lượt tăng 112% và 82% khi uống nilotinib cùng thức ăn so với khi đói. Uống thuốc 30 phút hoặc 2 giờ sau khi ăn làm tăng sinh khả dụng của nilotinib lên 29% hoặc 15%.

Sự hấp thu nilotinib giảm 48% ở bệnh nhân cắt bỏ toàn bộ dạ dày và giảm 22% ở bệnh nhân cắt 1 phần dạ dày.

Phân bố

Tỷ lệ nilotinib trong máu/huyết tương là 0,71. In vitro, 98% thuốc liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Ở người khỏe mạnh, có 2 quá trình chuyển hóa chính là oxy hóa và hydroxyl hóa.

Nilotinib là thành phần chính trong huyết thanh, không có chất chuyển hóa nào đóng góp vào hoạt tính dược lý của nilotinib.

Thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và 1 phần nhỏ qua CYP2C8.

Thải trừ

Hơn 90% liều dùng thải trừ trong vòng 7 ngày, chủ yếu ở phân (94% liều dùng). Nilotinib dạng không đổi chiếm 69% liều dùng.

Thời gian bán thải biểu kiến ước tính từ dược động học đa liều với dùng hàng ngày là khoảng 17 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Nilotinib chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4 ở gan và là chất nền của P – glycoprotein (P – gp). Do đó, dược động học của nilotinib có thể bị ảnh hưởng khi dùng chung với các thuốc ảnh hưởng đến CYP3A4 và P – gp.

Dùng nilotinib với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir…) có thể làm tăng nồng độ nilotinib. Nếu phải phối hợp, cần theo dõi chặt chẽ khoảng QT.

Tránh dùng nilotinib với các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 (phenytoin, rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, St. John's Wort) vì có thể làm giảm nồng độ nilotinib. Do đó, nên lựa chọn thuốc thay thế ít có khả năng gây cảm ứng CYP3A4 hơn khi dùng chung với nilotinib.

Độ hòa tan nilotinib giảm khi pH tăng lên. Do đó, chỉ dùng đồng thời nilotinib với thuốc nhóm PPI (làm tăng pH dạ dày) khi cần thiết.

Khi cần phối hợp, dùng thuốc chẹn H2 khoảng 10 giờ trước và 2 giờ sau khi uống nilotinib. Tương tự, dùng thuốc kháng acid 2 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi uống nilotinib.

In vitro, nilotinib ức chế CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 và UGT1A1. Khi phối hợp nilotinib, cần theo dõi và chỉnh liều các thuốc thải trừ qua CYP3A4 và có khoảng trị liệu hẹp (alfentanil, cyclosporine, ergotamine, fentanyl, sirolimus, tacrolimus, statin…)

Thận trọng khi dùng nilotinib cho những bệnh nhân bị kéo dài khoảng QT, bao gồm cả bệnh nhân đang dùng các thuốc chống loạn nhịp (amiodarone, disopyramide, procainamide…) hoặc các thuốc khác có thể gây kéo dài QT (chloroquine, clarithromycin, haloperidol, moxifloxacin…)

Tương tác với thực phẩm

Tránh uống nước bưởi chùm hoặc các thực phẩm khác ức chế CYP3A4 khi đang dùng nilotinib.

Sự hấp thu và sinh khả dụng của nilotinib tăng khi dùng chung với thức ăn, gây tăng độc tố.

Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Liều dùng

Người lớn

Bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc CML giai đoạn mạn tính: 300 mg x 2 lần/ngày.

Bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính hoặc tăng tốc có kháng thuốc hoặc không dung nạp với liệu pháp điều trị trước: 400 mg x 2 lần/ngày.

Có thể xem xét ngừng điều trị ở bệnh nhân mắc CML có Ph+ ở giai đoạn mạn tính khi đã điều trị với nilotinib liều 300 mg x 2 lần/ngày trong tối thiểu 3 năm và duy trì đáp ứng sâu ở mức độ phân tử tối thiểu 1 năm.

Bệnh nhân đủ điều kiện ngừng nilotinib phải kiểm tra chỉ số BCR – ABL và công thức máu hàng tháng trong năm đầu ngưng trị liệu, mỗi 6 tháng trong năm thứ 2 và mỗi 1 năm sau đó. BCR – ABL phải được định lượng và chẩn đoán dựa trên thang đo quốc tế (IS) với độ nhạy tối thiểu MR4,5 (BCR – ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Ở bệnh nhân giảm MR⁴ (MR⁴ = BCR – ABL/ABL ≤ 0,01% IS) nhưng không giảm MMR (MMR = BCR – ABL/ABL ≤ 0,1% IS) trong giai đoạn không điều trị, theo dõi chỉ số BCR – ABL mỗi 2 tuần đến khi nó trở về mức giữa MR⁴ và MR^4,5. Bệnh nhân có chỉ số này ở trong mức giữa MRR và MR⁴ trong tối thiểu 4 lần đo liên tiếp cần trở lại lịch theo dõi ban đầu.

Bệnh nhân giảm MMR phải bắt đầu điều trị lại trong vòng 4 tuần sự suy giảm xảy ra. Bắt đầu dùng lại nilotinib với liều 300 mg x 2 lần/ngày hoặc giảm liều 400 mg/lần/ngày nếu bệnh nhân đã giảm liều trước khi ngừng điều trị. Theo dõi BCR – ABL ở các bệnh nhân này đến khi MMR đạt yêu cầu, sau đó tiếp tục theo dõi 12 tuần/lần.

Trẻ em

Liều lượng được cá nhân hóa dựa trên diện tích bề mặt cơ thể BSA (mg/m²). Liều khuyến cáo là 230 mg/m² x 2 lần/ngày, làm tròn đến liều 50 mg gần nhất (tối đa 400 mg). Cụ thể như sau:

Không có kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhi dưới 2 tuổi và bệnh nhi dưới 10 tuổi mới được chẩn đoán CML. Dữ liệu hạn chế ở bệnh nhi dưới 6 tuổi kháng hoặc không dung nạp với imatinib.

Đối tượng khác

Người cao tuổi

Không có sự khác biệt đáng kể về hiệu quả và an toàn khi dùng thuốc ở người ≥ 65 tuổi so với người lớn.

Suy thận

Chưa có nghiên cứu trên đối tượng này. Vì nilotinib và chất chuyển hóa của nó không bài tiết qua thận nên không dự đoán được việc giảm thanh thải toàn phần ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Không cần chỉnh liều nhưng phải thận trọng ở đối tượng này.

Cách dùng

Uống cả viên nang với nước lọc hoặc nước ép táo, 2 lần/ngày cách nhau khoảng 12 giờ. Không uống thuốc cùng với thức ăn, không ăn 2 giờ trước và 1 giờ sau khi uống.

Thường gặp

Táo bón, tiêu chảy, đau chướng bụng, nôn, rối loạn tiêu hóa, đầy hơi.

Khô da, u nhú da, phát ban, chàm, tăng tiết mồ hôi.

Co cơ, yếu cơ, đau xương khớp, đau chi; suy nhược, phù ngoại biên.

Viêm nang lông, nhiễm trùng hô hấp trên, khó thở, ho.

Giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ái toan, giảm lympho bào.

Đái tháo đường, tăng lipid huyết, giảm thèm ăn, hạ kali và magie huyết.

Mất ngủ, trầm cảm, lo âu; chóng mặt, bệnh thần kinh ngoại biên.

Ngứa mắt, khô mắt, viêm kết mạc.

Đau thắt ngực, loạn nhịp, kéo dài QT, nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp.

Bất thường chức năng gan.

Sốt.

Ít gặp

Giảm huyết cầu.

Gout.

Đột quỵ thiếu máu cục bộ, nhồi máu não.

Xuất huyết kết mạc.

Suy tim, xơ cứng động mạch, tắc động mạch ngoại vi.

Tràn dịch màng phổi.

Viêm tụy.

Vàng da.

Rối loạn cương dương.

Ớn lạnh.

Không xác định tần suất

Nhiễm herpes, Candida miệng, nấm kẽ chân, tái hoạt hóa viêm gan B.

U nhú ở miệng, paraprotein huyết.

Giảm bạch cầu trung tính có sốt.

Quá mẫn, tăng năng tuyến cận giáp thứ phát.

Tăng acid uric huyết, hạ đường huyết.

Mất trí nhớ, bồn chồn, tai biến, ngất, run, ngủ gà.

Đau mắt, viêm bờ mi.

Tràn dịch màng ngoài tim, viêm màng tim, hẹp động mạch ngoại biên.

Khó thở, viêm màng phổi.

Loét dạ dày thực quản, viêm nướu.

Viêm gan nhiễm độc.

Hồng ban đa dạng, mề đay, tăng sắc tố da, vảy nến.

Khó tiểu, tiểu rát.

Lưu ý chung

Suy tủy

Điều trị bằng nilotinib có liên quan đến giảm tiểu cầu, bạch cầu trung tính và thiếu máu. Thường gặp hơn ở bệnh nhân CML kháng hoặc không dung nạp imatinib, đặc biệt là ở giai đoạn tăng tốc. Cần tiến hành kiểm tra công thức máu 2 tuần/lần trong 2 tháng đầu và mỗi tháng sau đó, hoặc theo chỉ định lâm sàng. Suy tủy nói chung có thể hồi phục và thường được kiểm soát bằng tạm ngừng nilotinib hoặc giảm liều.

Kéo dài khoảng QT

Nilotinib được chứng minh làm kéo dài sự tái cực tâm thất của tim khi đo bằng khoảng QT.

Kéo dài đáng kể khoảng QT có thể xảy ra khi phối hợp nilotinib với chất ức chế CYP3A4 mạnh hoặc với các thuốc có khả năng kéo dài khoảng QT. Tình trạng hạ kali máu và hạ magie máu có thể làm tăng nguy cơ này. Việc kéo dài khoảng QT có thể gây tử vong.

Thận trọng ở các đối tượng sau:

• Kéo dài QT dài bẩm sinh.

• Bệnh tim không kiểm soát được hoặc nghiêm trọng (nhồi máu cơ tim gần đây, suy tim sung huyết, đau thắt ngực không ổn định, nhịp tim chậm nghiêm trọng).

• Đang dùng các thuốc chống loạn nhịp hoặc các thuốc gây kéo dài QT.

Theo dõi chặt chẽ khoảng QTc và đo điện tâm đồ trước khi bắt đầu điều trị bằng nilotinib và theo chỉ định lâm sàng. Hạ kali máu hoặc magie máu phải được điều chỉnh trước khi dùng nilotinib và theo dõi định kỳ khi điều trị.

Đột tử

Đã có báo cáo đột tử (0,1 – 1%) ở bệnh nhân CML kháng hoặc không dung nạp imatinib giai đoạn mạn tính hoặc tăng tốc, có tiền sử bệnh tim hoặc các yếu tố nguy cơ tim đáng kể.

Các bệnh đồng mắc cũng đưa đến việc dùng đồng thời nhiều thuốc.

Bất thường tái cực tâm thất có thể là yếu tố nguy cơ góp phần. Không có báo cáo đột tử ở bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc CML giai đoạn mạn tính.

Giữ nước và phù nề

Không thường xuất hiện tác dụng phụ giữ nước nghiêm trọng như tràn dịch màng phổi, phù phổi và tràn dịch màng ngoài tim trên bệnh nhân CML mới được chẩn đoán.

Xem xét kỹ nếu tăng cân nhanh chóng. Nếu các dấu hiệu giữ nước nghiêm trọng xuất hiện, đánh giá nguyên nhân và có biện pháp điều trị thích hợp.

Biến cố tim mạch

Đã xuất hiện biến cố tim mạch (pha III) ngẫu nhiên ở những bệnh nhân CML mới được chẩn đoán và quan sát trong các báo cáo hậu mãi. Các biến cố tim mạch độ 3 – 4 bao gồm bệnh tắc động mạch ngoại vi, tim thiếu máu cục bộ và các biến cố mạch máu não do thiếu máu cục bộ.

Bệnh nhân nên được chăm sóc y tế ngay nếu gặp các dấu hiệu cấp tính hoặc triệu chứng của các biến cố tim mạch. Đánh giá tình trạng tim mạch của bệnh nhân, theo dõi các yếu tố nguy cơ tim mạch và xử trí theo các hướng dẫn tiêu chuẩn.

Viêm gan B tái hoạt

Sự tái hoạt hóa viêm gan B có thể xảy ra ở bệnh nhân nhiễm virus mạn tính sau khi dùng thuốc ức chế BCR – ABL tyrosine kinase. Một số trường hợp gây suy gan cấp tính hoặc viêm gan tối cấp dẫn đến phải ghép gan hoặc tử vong.

Bệnh nhân nên xét nghiệm HBV trước khi bắt đầu điều trị bằng nilotinib. Các chuyên gia về điều trị viêm gan B nên tư vấn trước khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân có huyết thanh viêm gan B dương tính (kể cả bệnh nhân đang mắc bệnh) và những bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính với nhiễm HBV trong quá trình điều trị.

Người mang HBV cần điều trị bằng nilotinib nên được theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm HBV hoạt động trong suốt quá trình điều trị và trong vài tháng sau khi chấm dứt điều trị.

Suy gan có ảnh hưởng vừa phải đến dược động học của nilotinib. Tuy nhiên, nilotinib chuyển hóa chủ yếu ở gan nên cần thận trọng ở bệnh nhân suy gan do có thể gây tăng nồng độ nilotinib huyết tương.

Lipid máu

Trong nghiên cứu pha III ở bệnh nhân CML mới được chẩn đoán, 1,1% bệnh nhân dùng 400 mg nilotinib 2 lần/ngày tăng cholesterol toàn phần độ 3 – 4 nhưng không tăng ở bệnh nhân dùng liều 300 mg x 2 lần/ngày. Kiểm tra nồng độ lipid máu trước khi bắt đầu điều trị bằng nilotinib, vào tháng thứ 3 và thứ 6 sau khi bắt đầu điều trị và ít nhất hàng năm khi điều trị mạn tính. Thận trọng nếu cần phải sử dụng statin vì 1 số statin chuyển hóa qua CYP3A4.

Đã có báo cáo tăng lipase huyết thanh, nên thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy. Nếu tăng lipase kèm triệu chứng ở bụng, ngưng nilotinib và có biện pháp điều trị thích hợp để phòng viêm tụy.

Đường huyết

Đã có báo cáo tăng đường huyết ở bệnh nhân dùng liều khuyến cáo nilotinib. Nên đánh giá và theo dõi nồng độ glucose trước khi bắt đầu, trong suốt quá trình điều trị và theo chỉ định lâm sàng.

Hội chứng ly giải khối u (TLS)

Nên điều chỉnh tình trạng mất nước đáng kể trên lâm sàng và điều trị nồng độ acid uric cao trước khi bắt đầu điều trị bằng nilotinib.

Ở bệnh nhi

In vitro, tăng aminotransferase và bilirubin toàn phần từ nhẹ đến trung bình đã quan sát thấy ở trẻ em có tần suất cao hơn người lớn. Do đó, cần theo dõi hàng tháng hoặc theo chỉ định lâm sàng để giảm nguy cơ nhiễm độc gan ở đối tượng này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không có dữ liệu sử dụng nilotinib trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu in vivo cho thấy độc tính sinh sản. Không khuyến cáo dùng nilotinib cho phụ nữ có thai, cần tránh thai trong và sau 2 tuần từ khi kết thúc điều trị.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa rõ nilotinib có qua được sữa mẹ hay không. In vivo, thuốc có bài tiết vào sữa. Không thể loại trừ rủi ro với trẻ sơ sinh, do đó không nên cho con bú khi đang điều trị với nilotinib và trong vòng 2 tuần sau liều cuối cùng.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Thuốc không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tuy nhiên, nếu gặp các tác dụng phụ như chóng mặt, mệt mỏi, suy giảm thị lực…, không nên lái xe hay làm các công việc nguy hiểm đến khi hết hẳn các tác dụng này.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Một số trường hợp quá liều nilotinib do cố ý đã được báo cáo.

Triệu chứng: Giảm bạch cầu trung tính, nôn mửa và buồn ngủ. Không thấy báo cáo về thay đổi điện tâm đồ hoặc độc tính với gan. Bệnh nhân đã hồi phục sau đó.

Cách xử lý khi quá liều

Cần theo dõi bệnh nhân và có các phương pháp điều trị thích hợp.

Quên liều và xử trí

Nếu quên liều, không nên dùng thêm 1 liều nữa mà hãy dùng liều kế tiếp theo quy trình thông thường.