Segesterone acetate

Segesterone acetate là một progesterone hoặc progesterone tổng hợp và một dẫn xuất 19-norprogesterone không có gốc nhóm CH3 ở vị trí 6 [A37048]. Trong các nghiên cứu trên động vật, segesterone acetate đã được chứng minh là một trong những proestin mạnh nhất [A37090]. Nó làm trung gian hoạt động của tiền sản cao gấp 100 lần so với [progesterone] [A37092]. Nó thường được bán dưới tên thương hiệu Nestorone và Elcometrine và phục vụ như một thành phần hoạt động trong các biện pháp tránh thai nội tiết tố. Nó cũng được sử dụng như một phương pháp điều trị lạc nội mạc tử cung ở các nước Nam Mỹ. Segesterone acetate liên kết chọn lọc với thụ thể progesterone chứ không phải thụ thể androgen [A37083]. Do sự chuyển hóa ở gan nhanh chóng, segesterone acetate phải được tiêm tĩnh mạch [A37090]. Segesterone acetate không phải là một hợp chất hoạt động bằng đường uống, nhưng nó được chứng minh là một chất chống rụng trứng mạnh khi được cấy ghép, vòng âm đạo hoặc gel qua da [A37090]. Vào ngày 10 tháng 8 năm 2018, Annovera ™ chứa segesterone acetate và [ethinyl estradiol] đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận là biện pháp tránh thai đầu tiên và duy nhất cung cấp toàn bộ năm bảo vệ chống lại mang thai ngoài ý muốn trong khi hoàn toàn thuộc về phụ nữ. điều khiển. Theo Trung tâm kiểm soát dịch bệnh, hơn 43 triệu phụ nữ ở Mỹ có nguy cơ mang thai ngoài ý muốn, có thể liên quan đến nguy cơ cao khi chăm sóc trước khi sinh không đúng cách, trẻ sinh non và nhẹ cân, và sức khỏe thể chất và tinh thần rủi ro [L4246]. Sự ra đời của phương pháp tránh thai mới này mang đến sự mở rộng các lựa chọn kiểm soát sinh sản cho phụ nữ trong khi vẫn duy trì hiệu quả và khả năng chấp nhận cao tương tự như các phương pháp nội tiết kết hợp tác dụng ngắn hiện có [A37083]. Trong các thử nghiệm lâm sàng, Annovera ™ đã đạt được thành công 97,3% trong phòng ngừa mang thai [L4246]. Annovera ™ được quản lý như một vòng âm đạo được đặt trong 21 ngày và được lấy ra trong 7 ngày mỗi chu kỳ. Cũng như các biện pháp tránh thai nội tiết tố khác, Annovera ™ có nguy cơ mắc các bệnh tim mạch nghiêm trọng.

Segesterone acetate kết hợp với ethinyl estradiol được chỉ định sử dụng cho phụ nữ có khả năng sinh sản để tránh mang thai như một biện pháp tránh thai nội tiết kết hợp (CHC). Nó gây ra biện pháp tránh thai trong mười ba chu kỳ 28 ngày (1 năm) sau khi đặt âm đạo. Hệ thống âm đạo phải duy trì tại chỗ liên tục trong 3 tuần (21 ngày) sau đó là khoảng thời gian không có hệ thống âm đạo 1 tuần (7 ngày). Việc sử dụng ở nữ giới có chỉ số khối cơ thể> 29 kg / m ^ 2 chưa được đánh giá đầy đủ [Nhãn FDA].

Segesterone acetate ức chế rụng trứng. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, ngẫu nhiên có kiểm soát giả dược, đối chứng giả dược liên quan đến các đối tượng nữ trưởng thành khỏe mạnh, không có sự kéo dài khoảng QTc đáng kể về mặt lâm sàng sau một liều bolus tiêm tĩnh mạch duy nhất [Nhãn FDA]. Segesterone acetate cho thấy không có hoạt động androgenic, đồng hóa hoặc estrogen [A37090]. Nó cũng không cho thấy hoạt động tử cung ở chuột bị cắt bỏ buồng trứng [A37090]. Trong xét nghiệm chuyển đổi nội mạc tử cung để đánh giá hoạt động của thai nhi, sự gia tăng phụ thuộc vào liều trong cả hai trọng lượng tử cung đã được quan sát sau khi tiêm segesterone acetate dưới da [A37092].

Segesterone acetate liên kết chọn lọc với thụ thể progesterone (PR), một yếu tố phiên mã thuộc về siêu họ thụ thể hạt nhân, nơi nó hoạt động như một chất chủ vận và chất chuyển hóa [A37092]. Theo kết quả từ các thí nghiệm lắp ghép, nó chấp nhận cùng một vị trí lắp ghép trong miền liên kết phối tử PR (LBD) như progesterone nhưng do tiếp xúc ổn định bổ sung giữa các nhóm 17α-acetoxy và 16-methylene và PR LBD, segesterone acetate có hiệu lực cao hơn hơn progesterone [A37092]. Cũng như các proestin khác, segesterone acetate ngăn ngừa sự rụng trứng bằng cách ngăn chặn sự tăng vọt của midute trong bài tiết hormone luteinizing (LH), do đó ức chế sự phát triển của nang noãn [A37129]. Khi được sử dụng kết hợp với segesterone acetate, ethinyl estradiol có tác dụng tăng cường antigonadotropic của proestin và ngăn ngừa sự bong tróc bất thường của nội mạc tử cung [A37129]. Segesterone acetate thiếu hoạt động androgenic và hiển thị ái lực gắn kết với các thụ thể androgen ít hơn 500 đến 600 lần so với testosterone [A37091]. Nó không hiển thị ái lực ràng buộc đối với các thụ thể estrogen [A37091]. Khi mối quan hệ ràng buộc tương đối của segesterone acetate với các thụ thể steroid ở người được nghiên cứu _in vitro_, người ta đã chứng minh rằng segesterone acetate liên kết với thụ thể glucocorticoid [A37090]. Tuy nhiên, segesterone acetate không gây ra bất kỳ hoạt động glucocorticoid nào trong các xét nghiệm _in vivo_ cho thấy không có sự gia tăng glycogen gan và tyrosine transaminase TAT [A37090].

Segesterone acetate trải qua quá trình chuyển hóa nhanh và bất hoạt ở gan [A37092]. Dựa trên những phát hiện _in vitro_, các chất chuyển hóa oxy hóa chính trong huyết thanh bao gồm các chất chuyển hóa 5α-dihydro- và 17α-hydroxy-5α-dihydro chiếm khoảng 50% phơi nhiễm so với segesterone acetate. Các chất chuyển hóa không hoạt động dược lý với EC50 đến thụ thể progesterone cao gấp 10 lần so với hợp chất gốc [Nhãn FDA]. Nó đã được chứng minh rằng 3α, 5α-tetrahydrosegesterone acetate hoạt động như một chất kích hoạt tại các thụ thể GABA-A trong não [A37092].

Không có báo cáo về ảnh hưởng bệnh nghiêm trọng do sử dụng biện pháp tránh thai nội tiết kết hợp. Quá liều có thể gây chảy máu rút ở nữ và buồn nôn. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, tất cả các hệ thống âm đạo có chứa segesterone acetate nên được loại bỏ và điều trị triệu chứng nên được bắt đầu [Nhãn FDA]. Trong một nghiên cứu gây ung thư trong 2 năm ở những con chuột nhận segesterone acetate thông qua cấy ghép dưới da, không có sự gia tăng liên quan đến thuốc trong tỷ lệ mắc khối u. Trong một nghiên cứu gây ung thư nội nhãn trong 2 năm ở chuột, gel segesterone acetate tạo ra tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến và tăng sản thùy ở vú với liều điều trị tối đa 30 mg / kg / ngày. Segesterone acetate không được chứng minh là gây đột biến hoặc clastogen [Nhãn FDA].