Simeprevir

Simeprevir là một chất ức chế protease NS3 / 4A của virus viêm gan C (HCV) được chỉ định ở bệnh nhân có kiểu gen HCV 1 để điều trị nhiễm virus viêm gan C mạn tính (HCV). HCV là một loại virus RNA đơn chuỗi được phân loại thành chín kiểu gen riêng biệt, với kiểu gen 1 là phổ biến nhất ở Hoa Kỳ và ảnh hưởng đến 72% của tất cả các bệnh nhân HCV mạn tính [L852]. Giống như tất cả các chất ức chế NS3 / 4A, simeprevir là chất ức chế protease serine tương tự như [DB08873] và [DB05521] nhưng được phân loại là chất ức chế protease thế hệ thứ hai. Nhóm thuốc kháng vi-rút này là thuốc chống vi-rút tác dụng trực tiếp đầu tiên được phê duyệt nhưng có liên quan đến tỷ lệ chữa khỏi thấp hơn so với các thuốc mới hơn. Việc sử dụng rộng rãi simeprevir xảy ra khi nó được sử dụng kết hợp với một loại thuốc mới hơn, [DB08934]. Ức chế protease HCV NS3 / 4A một cách mạnh mẽ và đặc hiệu cao, simeprevir là một chất chống vi rút tác dụng trực tiếp chống lại virus viêm gan C. Do phức hợp protease NS3 / 4A của virus rất cần thiết để phân cắt polyprotein được mã hóa HCV thành các protein virus riêng lẻ tạo điều kiện sao chép [A19632], thuốc ngăn chặn quá trình sao chép của virus. Nó được hiển thị để hiển thị các tác dụng hiệp đồng với chất ức chế interferon-α và HCV NS5B, và tác dụng phụ với ribavirin trong các tế bào sao chép HCV [A19629]. Không giống như các thuốc ức chế serine protease thế hệ thứ nhất, simprevir có cấu hình kháng thuốc khác biệt rõ rệt khi hiệu quả điều trị hạn chế của thuốc được ghi nhận với các biến thể đa hình NS3 Q80K và vị trí axit amin đặc hiệu của simeprevir là 168 cũng cho tỷ lệ thất bại điều trị cao hơn [A19630]. Tỷ lệ phổ biến quan sát được của đa hình N3 Q80K là 30% ở những đối tượng bị nhiễm HCV kiểu gen 1a và 0,5% ở những đối tượng bị nhiễm HCV genotype 1b [A19630]. Theo Hiệp hội Nghiên cứu về Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) năm 2017 và hướng dẫn đồng thuận năm 2015 của Hiệp hội Nghiên cứu Gan (CASL) của Canada, simeprevir có thể được sử dụng như là thuốc gây tê hàng đầu hoặc hàng thứ hai cho bệnh nhân chưa từng điều trị như là liệu pháp điều trị bằng sofosbuvir cho liệu pháp phối hợp genotype 1 hoặc PEG-Interferon / ribavirin cho kiểu gen 1 hoặc 4. Việc điều trị kết hợp giữa simeprevir và các thuốc chống vi rút khác được bắt đầu ở những bệnh nhân dương tính với HCV với mục đích chữa khỏi bệnh, hoặc đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR), sau 12 tuần trị liệu hàng ngày. SVR và loại trừ nhiễm HCV có liên quan đến lợi ích sức khỏe lâu dài đáng kể bao gồm giảm tổn thương liên quan đến gan, cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan và giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân [A19626]. Simeprevir đã được FDA chấp thuận vào tháng 11 năm 2014 và được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Olysio dưới dạng viên uống. Dùng một lần mỗi ngày với thức ăn, viên nang simeprevir 150mg được sử dụng kết hợp với [DB08934] ở bệnh nhân có kiểu gen HCV 1 mà không bị xơ gan trong thời gian 12 tuần. Ở những bệnh nhân bị HCV genotype 1 bị xơ gan còn bù, việc điều trị được hướng dẫn trong thời gian 24 tuần. Đáp ứng virus được duy trì 12 tuần sau khi kết thúc điều trị theo kế hoạch (SVR12) đã đạt được ở 170/176 (97%) đối tượng không bị xơ gan được điều trị bằng simeprevir 12 tuần kết hợp với sofosbuvir (Nhãn FDA). Tổng SVR12 là 88% (44/50) ở những bệnh nhân chưa từng điều trị bị xơ gan [L852]. Simeprevir cũng được sử dụng trong điều trị bệnh nhân HCV genotype 4 có hoặc không có xơ gan và được dùng với [DB00008] và [DB00811]; liệu pháp ba lần này cho phép rút ngắn thời gian điều trị từ 48 tuần hoặc lâu hơn xuống còn 12 hoặc 24 tuần [A19630] tùy thuộc vào tình trạng đáp ứng trước đó và sự hiện diện của đồng nhiễm HIV-1. Trước khi bắt đầu điều trị bằng [DB00008] và [DB00811], việc sàng lọc sự hiện diện của virus với đa hình NS3 Q80K được khuyến nghị mạnh mẽ và nếu được phát hiện, nên xem xét điều trị thay thế để ngăn ngừa thất bại điều trị. SVR12 là 83% (29/35) ở bệnh nhân chưa từng điều trị và 86% (19/22) ở bệnh nhân tái phát.

Được chỉ định để điều trị cho người lớn bị nhiễm virus viêm gan C mạn tính (HCV): điển hình là kết hợp với sofosbuvir ở bệnh nhân có kiểu gen HCV 1 mà không bị xơ gan hoặc xơ gan còn bù và kết hợp với peginterferon alfa (Peg-IFN-alfa) ) ở bệnh nhân có kiểu gen HCV 1 hoặc 4 mà không bị xơ gan hoặc xơ gan còn bù. Kháng thuốc: Giảm tính nhạy cảm với simeprevir thường liên quan nhất đến đa hình NS3 Q80K của virus. Sự thay thế axit amin ở các vị trí NS3 S122, R155 và / hoặc D168 cũng được chứng minh là làm giảm tính nhạy cảm với simeprevir ở bệnh nhân genotype 1a / b.

Simeprevir là một chất chống vi rút và chất ức chế tác dụng trực tiếp đối với protease HCV NS3 / 4A, đây là một enzyme quan trọng cần thiết cho sự nhân lên của virus. Không giống như [DB08873] và [DB05521], simeprevir là một chất ức chế cạnh tranh, có thể đảo ngược, macrocyclic, không gây cản trở. Phần tuần hoàn đa phân tử của phân tử cải thiện các đặc tính ái lực và chọn lọc, cho phép liên kết nhanh và phân ly chậm đến mục tiêu protein thông qua liên kết không gây cản trở [A19630].

Simeprevir được tích lũy ở gan sau khi hấp thu vào tế bào gan thông qua OATP1B1 / 3. Phức hợp dị thể NS3 / 4A bao gồm tiểu đơn vị N4A và tiểu đơn vị N3 có chứa vị trí phân giải protein. Protease NS3 / 4A cắt bỏ polyprotein HCV ở hạ lưu của vị trí NS3, tạo ra các protein virut không cấu trúc NS3, NS4A, NS4B, NS5A và NS5A và sau đó hình thành các protein trưởng thành [A19630, A19632]. Simeprevir thực hiện hành động ức chế phân cắt polyprotein HCV thông qua liên kết phù hợp cảm ứng với một trang con S2 mở rộng nằm trong vị trí xúc tác NS3 [A19633]. Các chất ức chế NS3 / 4A thường phụ thuộc vào một số tương tác nằm trong rãnh liên kết cơ chất của protease serine của virus, do đó dễ bị kháng thuốc và điều trị thất bại từ một vài đột biến quan trọng ở những vị trí này. Ở nồng độ cao hơn nồng độ hiệu quả tối đa một nửa của thuốc kháng vi-rút (EC50), simeprevir và các chất ức chế NS3 / 4A khác cũng khôi phục các con đường truyền thuốc interferon (IFN) được cho là bị phá vỡ bởi protease NS3 / 4A. Protease NS3 / 4A tách hai protein bộ điều hợp thiết yếu khởi tạo tín hiệu dẫn đến kích hoạt tổng hợp yếu tố điều hòa IFN 3 và IFN-α /, đó là các protein báo hiệu kháng virut ty thể (MAVS hay còn gọi là IPS-1, VISA hoặc Cardif) và thụ thể thu phí / interleukin-1 (TIR) - IFN-β (bộ điều hợp) có chứa bộ điều hợp chứa tên miền. Việc chặn chức năng của các protein bộ điều hợp này dẫn đến việc cảm ứng interferon bị suy yếu. Các chất ức chế NS3 / 4A phục hồi các đường dẫn tín hiệu IFN thích hợp [A19630, A19632].

Simeprevir trải qua quá trình chuyển hóa ở gan. Con đường trao đổi chất chính liên quan đến quá trình oxy hóa qua trung gian hệ thống CYP3A. Có thể loại trừ sự tham gia của CYP2C8 và CYP2C19.

Trong một liệu pháp kết hợp với sofosbuvir, tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất là mệt mỏi, đau đầu và buồn nôn. Trong trường hợp điều trị ba lần với PEG-Interferon Alfa-2A và ribavirin, các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm phát ban (bao gồm nhạy cảm ánh sáng), ngứa và buồn nôn. Độ cao của bilirubin trong huyết thanh có thể được quan sát do sự ức chế các chất vận chuyển bilirubin OATP1B1 và MRP2 bởi simeprevir.