Ứng dụng Nhà Thuốc Long Châu

Siêu ưu đãi, siêu trải nghiệm

MỞ ỨNG DỤNG
Trung tâm tiêm chủng Long ChâuXem chi tiết
Long Châu
Giỏ hàng
  1. /
  2. Dược chất/
  3. Abemaciclib

Abemaciclib

Ngày 09/04/2023
Kích thước chữ

Mặc định

Lớn hơn

Nội dung chính
  • Mô tả
  • Chỉ định
  • Dược lực học
  • Động lực học
  • Trao đổi chất
  • Độc tính

Mô tả

Abemaciclib là một chất chống ung thư và chất ức chế kép của kinase phụ thuộc cyclin 4 (CDK4) và 6 (CDK6) có liên quan đến chu kỳ tế bào và thúc đẩy tăng trưởng tế bào ung thư trong trường hợp hoạt động không được kiểm soát. Vào ngày 28 tháng 9 năm 2017, FDA đã chấp thuận điều trị abemaciclib dưới tên thị trường Verzenio để điều trị ung thư vú di căn hoặc HER2 dương tính và HER2 âm tính đã tiến triển sau khi điều trị nội tiết không thành công. Nó được dùng một mình ở những bệnh nhân đã trải qua liệu pháp nội tiết và hóa trị sau khi di căn ung thư, hoặc kết hợp với [DB00947]. Sau khi điều trị bằng miệng ở bệnh nhân ung thư vú dương tính với HER, âm tính HER2, abemaciclib đã chứng minh tỷ lệ sống sót tiến triển không tăng và tỷ lệ đáp ứng khách quan. Abemaciclib đã được sử dụng trong các thử nghiệm nghiên cứu điều trị khối u ác tính, u lympho, tân sinh, khối u rắn và u nguyên bào thần kinh đệm.

Chỉ định

* Được chỉ định kết hợp với Fulvestrant để điều trị cho phụ nữ có thụ thể hoóc môn (HR), yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người 2 (HER2) - ung thư vú di căn tiến triển hoặc di căn với tiến triển bệnh sau khi điều trị nội tiết. * Được coi là đơn trị liệu để điều trị bệnh nhân trưởng thành bị ung thư vú dương tính, HER2 âm tính tiến triển hoặc di căn với tiến triển bệnh sau khi điều trị nội tiết và hóa trị liệu trước đó trong môi trường di căn.

Dược lực học

Kết hợp với Fulvestrant, tỷ lệ sống không tiến triển đối với bệnh nhân ung thư vú dương tính với HER, âm tính HER2 là 16,4 tháng so với 9,3 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược với thuốc tiên dược. Là một đơn trị liệu, 19,7% bệnh nhân dùng abemaciclib đạt được sự co rút hoàn toàn hoặc một phần khối u trong trung bình 8,6 tháng sau khi điều trị [L1003]. Abemaciclib gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào và thực hiện hoạt động chống ung thư trong các mô hình xenograft khối u ở người [A27281]. Trong các cuộc điều tra bệnh nhân và một nghiên cứu tình nguyện lành mạnh, abemaciclib không được chứng minh là gây ra bất kỳ thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng nào trong khoảng QTc [Nhãn FDA].

Động lực học

Điều chỉnh chu kỳ tế bào là rất quan trọng trong việc duy trì sự phát triển của tế bào thích hợp; con đường tín hiệu chu kỳ tế bào bị điều hòa là một thành phần quan trọng trong việc gây ra sự tăng sinh của các tế bào và hình thành khối u trong các bệnh ung thư khác nhau. Sự tiến triển chu kỳ tế bào pha G1 sang S, hoặc chuyển qua điểm hạn chế G1 (R), được thúc đẩy bởi con đường ức chế khối u protein retinoblastoma (Rb). Kích hoạt con đường qua trung gian Rb đòi hỏi sự tương tác của kinase phụ thuộc Cyclin (CDK) 4 và 6 với cyclins loại D, điều này thúc đẩy sự hình thành CDK4 / CDK6 hoạt động và sự phosphoryl hóa tiếp theo của Rb [A27281, A27282]. Rb là một protein ức chế khối u, ức chế sự tăng sinh thông qua liên kết và ngăn chặn hoạt động của họ các yếu tố phiên mã [A27281]. Tuy nhiên, sự phosphoryl hóa Rb làm giảm sự ức chế của E2F để cho phép biểu hiện các gen cần thiết để đi qua điểm hạn chế [A27281]. Điều này dẫn đến sự gia tăng biểu hiện của các phân tử tín hiệu xuôi dòng và hoạt động của các kinase protein thúc đẩy quá trình phát triển chu kỳ tế bào và bắt đầu sao chép DNA. Phosphoryl hóa Rb và các protein khác bằng CDK4 / 6 dẫn đến sao chép các gen liên quan đến các hoạt động độc lập với chu trình tế bào bao gồm tải nạp tín hiệu, kiểm soát phiên mã DNA và xử lý mRNA [A27281]. Abemaciclib ức chế chọn lọc CDK4 và CDK6 với hiệu lực nano thấp, ức chế quá trình phosphoryl hóa Rb dẫn đến bắt giữ G1 và ức chế sự tăng sinh, và hoạt động của nó là đặc hiệu cho các tế bào thông thạo Rb [A27281]. Không giống như các chất ức chế CDK khác như [DB09073] và [DB11730], abemaciclib thể hiện tính chọn lọc cao hơn đối với CDK4 so với CDK6 [A27282].

Trao đổi chất

Abemaciclib chủ yếu trải qua quá trình chuyển hóa ở gan qua trung gian CYP3A4. Chất chuyển hóa chính được hình thành là N-desethylabemaciclib (M2), trong khi các chất chuyển hóa khác hydroxyabemaciclib (M20), hydroxy-N-desethylabemaciclib (M18) và chất chuyển hóa oxy hóa (M1) cũng được hình thành. M2, M18 và M20 tương ứng với abemaciclib và AUC của chúng chiếm 25%, 13% và 26% tổng số chất phân tích lưu hành trong huyết tương, tương ứng [Nhãn FDA].

Độc tính

Theo xét nghiệm đột biến đảo ngược của vi khuẩn (Ames), abemaciclib và metbolites hoạt động của nó M2 và M20 không hiển thị các đặc tính gây đột biến. Abemaciclib không clastogen * in vitro * xét nghiệm micronucleus tủy xương chuột. Các nghiên cứu độc tính liều lặp lại đã được thực hiện để đánh giá tác dụng của abemaciclib ở tinh hoàn, mào tinh hoàn, tuyến tiền liệt và túi tinh với liều ≥10 mg / kg / ngày ở chuột và ≥0,3 mg / kg / ngày ở chó vượt quá liều điều trị được đề nghị ở người. Các phát hiện bao gồm giảm trọng lượng cơ quan, mảnh vụn tế bào trong tế bào, giảm âm, chưng cất ống, teo và thoái hóa hoặc hoại tử [Nhãn FDA].