Amifampridine

Amifampridine, hay 3,4-diaminopyridine (3,4-DAP), là một hợp chất amoni bậc bốn, ngăn chặn các kênh kali trước tuổi, và sau đó kéo dài tiềm năng hoạt động và tăng nồng độ canxi trước khi sinh [A33863]. Nó được phát hiện lần đầu tiên ở Scotland vào những năm 1970 và hiệu quả lâm sàng của nó đối với các rối loạn thần kinh cơ, bao gồm hội chứng nhược cơ LambertTHER Eaton (LEMS), đã được nghiên cứu vào những năm 1980 [L3171]. Amifampridine phosphate là một loại muối ổn định hơn, hoạt động như một thành phần hoạt động của Firdapse được EMA phê duyệt, trước đây được bán trên thị trường với tên Zenas. Nó hiện đang được sử dụng như là phương pháp điều trị triệu chứng đầu tiên đối với LEMS ở bệnh nhân trưởng thành và lý tưởng nhất là dùng thuốc uống với liều chia, ba hoặc bốn lần một ngày. Firdapse (amifampridine) đã được FDA Hoa Kỳ chính thức phê chuẩn để điều trị cho người lớn bị LEMS gần đây vào tháng 11 năm 2018 [L4819]. LEMS là một rối loạn miễn dịch tự động hiếm gặp của mối nối thần kinh cơ, được đặc trưng bởi yếu cơ bắp, phản xạ gân xương bị trầm cảm và tăng cường hậu sản ngoài rối loạn chức năng tự trị [A33863]. Khoảng 50-60% bệnh nhân phát triển LEMS tiến triển nhanh hơn và ung thư phổi tế bào nhỏ, ảnh hưởng đến tiên lượng [A33863]. Bệnh nhân mắc LEMS phát triển kháng thể trong huyết thanh chống lại các kênh canxi bị ức chế điện áp loại P / Q, dẫn đến giảm nồng độ canxi trước khi sinh và giảm giải phóng acetylcholine, chủ yếu gây ra các triệu chứng của LEMS [A33863]. Giảm giải phóng acetylcholine tại điểm nối cơ thần kinh dẫn đến giảm tần số tiềm năng thu nhỏ của biên độ bình thường và không đủ mức acetylcholine để kích hoạt các sợi cơ sau synap sau một xung thần kinh duy nhất [A33863]. Điều này dẫn đến việc giảm tiềm năng tác động cơ tổng hợp (CMAP) [A33863]. Điều trị LEMS bao gồm liệu pháp miễn dịch như ức chế miễn dịch thông thường hoặc immunoglobulin tiêm tĩnh mạch, tuy nhiên phương pháp điều trị như vậy được khuyến nghị ở những bệnh nhân điều trị triệu chứng sẽ không đủ [A33863]. Amifampridine là lựa chọn điều trị không miễn dịch cho LEMS. Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III trên bệnh nhân trưởng thành mắc LEMS, điều trị amifampridine cải thiện đáng kể các triệu chứng LEMS so với giả dược với khả năng dung nạp tốt [A33864]. Nó đã được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng liên quan đến các tình nguyện viên khỏe mạnh rằng dược động học và phơi nhiễm toàn thân với amifampridine bị ảnh hưởng bởi sự khác biệt di truyền của các enzyme N-acetyl-transferase (NAT) (kiểu hình acetylator) và kiểu gen NAT2, có thể thay đổi gen [F272] . Các acetylators chậm có nguy cơ cao gặp phải các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc, như dị cảm, buồn nôn và đau đầu [F272].

Amifampridine được chỉ định để điều trị triệu chứng của hội chứng nhược cơ Lambert-Eaton (LEMS) ở người lớn [F272].

Sử dụng amifampridine cho bệnh nhân mắc LES trong các thử nghiệm lâm sàng dẫn đến cải thiện tiềm năng tác động cơ tổng hợp (CMAP), chức năng cơ và điểm số nhược cơ định lượng (QMG) [A33863]. Một trường hợp kéo dài một chút khoảng QTc ở bệnh nhân nam mắc bệnh LEMS và euthyroid Hashimoto được điều trị bằng 90 mg amifampridine kết hợp với 100 mg azathioprine đã được báo cáo [A33863]. I_n vitro_, amifampridine đã được hiển thị để điều chỉnh sự dẫn truyền của tim và gây ra các cơn co thắt ở các động mạch khác nhau từ một số loài [A33863]. Ngoài ra, nó còn kích thích giải phóng dopamine và noradrenaline được kích thích bằng kali trong lát cắt đồi thị chuột và điều chỉnh tăng giải phóng acetylcholine trong não [A33863]. Nó cũng có thể tăng cường truyền thần kinh cơ adrenergic và cholinergic trong đường tiêu hóa [A33863]. Trong một nghiên cứu dược động học duy nhất, không thấy tác dụng của amifampridine phosphate đối với quá trình tái cực tim khi được đánh giá bằng cách sử dụng khoảng QTc [F272]. Không có thay đổi về nhịp tim, dẫn truyền nhĩ thất hoặc khử cực tim được đo bằng nhịp tim, thời gian PR và QRS [F272].

Amifampridine là một điều trị triệu chứng làm tăng nồng độ acetylcholine tại ngã ba thần kinh cơ. Nó chọn lọc ngăn chặn các kênh kali được kiểm soát điện áp nhanh, do đó kéo dài quá trình khử cực màng tế bào và tiềm năng hoạt động, và tăng cường vận chuyển canxi vào các đầu dây thần kinh. Tăng canxi nội bào giúp tăng cường khả năng ngoại bào của các túi chứa acetylcholine và tăng cường truyền xung ở các khớp thần kinh trung ương, tự trị và thần kinh cơ [A33863, F272]. Amifampridine cải thiện sức mạnh cơ bắp và nghỉ ngơi biên độ tiềm năng tác động cơ tổng hợp (CMAP) với chênh lệch trung bình có trọng số tổng thể là 1,69 mV [F272].

3-N-acetylated amifampridine là chất chuyển hóa chính dựa trên nghiên cứu _in vivo_ và _in vitro_ của con người [F272].

LD50 gần đúng bằng miệng là> 25mg / kg ở chuột và 100 mg / kg ở chuột. LD50 tiêm tĩnh mạch gần đúng là 25 mg / kg ở cả chuột và chuột [F273]. LD50 sau phúc mạc và dưới da ở chuột lần lượt là 20 mg / kg và 35 mg / kg [A33863]. Có kinh nghiệm lâm sàng hạn chế với quá liều amifampridine. Các biểu hiện của quá liều thuốc cấp tính có thể bao gồm đau bụng, và cần được đáp ứng khi ngừng điều trị và bắt đầu chăm sóc hỗ trợ với sự theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu virus. Không có thuốc giải độc đặc hiệu được biết đến với amifampridine [F272]. _In vitro_, amifampridine cho thấy không có khả năng gây ung thư hoặc gây độc gen trên lâm sàng. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu chuột 2 năm, amifampridine gây ra sự gia tăng nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ mắc Schwannomas ở cả giới tính và ung thư biểu mô nội mạc tử cung ở nữ [F272]. Với liều cao hơn liều khuyến cáo hàng ngày cho người, amifampridine gây ra sự gia tăng liên quan đến liều trong tỷ lệ chuột mang thai có con non [F272]. Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương và tự trị, tăng trọng lượng gan và thận và ảnh hưởng đến tim (khối nhĩ độ thứ hai) đã được thấy trong một nghiên cứu độc tính liều lặp lại ở chuột và chó [F272].