Ứng dụng Nhà Thuốc Long Châu

Siêu ưu đãi, siêu trải nghiệm

MỞ ỨNG DỤNG
Trung tâm tiêm chủng Long ChâuXem chi tiết
Long Châu
Giỏ hàng
  1. /
  2. Dược chất/
  3. Pitolisant

Pitolisant

Ngày 09/04/2023
Kích thước chữ

Mặc định

Lớn hơn

Nội dung chính
  • Mô tả
  • Chỉ định
  • Dược lực học
  • Động lực học
  • Trao đổi chất
  • Độc tính

Mô tả

Chất keo ong còn được gọi là 1- {3- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] propyl} piperidine hoặc BF2.649 [A32025]. Nó là một chất chủ vận đảo ngược chọn lọc của thụ thể histamine H3 được sử dụng trong điều trị chứng ngủ rũ loại 1 hoặc 2 có hoặc không có cataplexy ở người lớn. Chứng ngủ rũ là một rối loạn thần kinh mãn tính ảnh hưởng đến 1 trên 2.000 cá nhân và được đặc trưng bởi buồn ngủ ban ngày quá mức, biểu hiện giấc ngủ REM bất thường, tê liệt giấc ngủ và ảo giác thôi miên [A32025]. Khoảng 60-70% bệnh nhân mắc chứng ngủ rũ gặp chứng cataplexy, đó là sự mất trương lực cơ đột ngột được kích hoạt bởi cảm xúc tích cực hoặc tiêu cực [A32022]. Vì tín hiệu histaminergic trong tế bào thần kinh đóng vai trò trong việc duy trì sự tỉnh táo, nên chất keo ong hoạt động bằng cách ngăn chặn chất tự động histamine và tăng cường hoạt động của các tế bào thần kinh histaminergic não [L1471]. Trong một thử nghiệm lâm sàng ở châu Âu trên bệnh nhân trưởng thành mắc chứng ngủ rũ, việc giảm điểm số Epworth Sleepiness Scale (ESS) đã được ghi nhận từ điều trị bằng pitolant so với giả dược [A32024]. Hiệu quả điều trị của pitolisant tương đương với [DB00745] [A32024]. Điều trị bằng bướu cũng có hiệu quả trong điều trị chứng buồn ngủ chịu lửa ở bệnh nhân vị thành niên mắc chứng ngủ rũ, trong đó nó làm giảm điểm ESS và tăng độ trễ khởi phát giấc ngủ trung bình [A32023]. Bệnh nhân vị thành niên mắc bệnh cataplexy cũng trải qua một sự cải thiện nhẹ về tần suất và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng [A32023], tuy nhiên, sự an toàn của việc sử dụng ở bệnh nhân vị thành niên hoặc trẻ em chưa được thiết lập bằng chất keo. Pitolisant được EMA bán trên thị trường dưới tên thương mại Wakix dưới dạng viên uống.

Chỉ định

Được chỉ định ở người lớn để điều trị chứng ngủ rũ có hoặc không có cataplexy [L1471].

Dược lực học

Ở những bệnh nhân mắc chứng ngủ rũ có hoặc không có cataplexy, điều trị bằng chất keo có liên quan đến sự cải thiện mức độ và thời gian tỉnh táo và tỉnh táo ban ngày được đánh giá bằng các biện pháp khách quan về khả năng duy trì sự tỉnh táo (ví dụ: Duy trì thử nghiệm tỉnh táo (MWT) Điểm số (ESS)) và sự chú ý (ví dụ: Chú ý duy trì đối với nhiệm vụ đáp ứng (SART)) [L1471]. Chất keo ong cũng cải thiện tần suất và mức độ nghiêm trọng của chứng dị ứng liên quan đến chứng ngủ rũ [A32022]. Chất keo hoạt động như một chất chặn tại các kênh herg. Trong hai nghiên cứu chuyên dụng về QT, liều dùng siêu trị liệu của pitolisant (gấp 3 - 6 lần liều điều trị, tức là 108 mg đến 216 mg) tạo ra khoảng thời gian kéo dài từ nhẹ đến trung bình (10-13 ms) [L1471].

Động lực học

Chất keo ong đóng vai trò là chất đối kháng cạnh tranh có ái lực cao (Ki 0,16 nM) và là chất chủ vận đảo ngược (EC50 1,5 nM) ở phân nhóm thụ thể histamine H3 ở người [A32022]. Tín hiệu của các tế bào thần kinh histaminergic đóng một vai trò quan trọng trong việc kích hoạt hệ thống kích thích với các dự báo lan rộng đến toàn bộ não [L1471] thông qua kích hoạt thụ thể orexin [A32022]. Chứng ngủ rũ được đặc trưng bởi sự dẫn truyền thần kinh không đủ bởi orexin, hoặc hypocretin, là những peptide kích thích được giải phóng bởi các tế bào thần kinh aminergic từ vùng dưới đồi với các hình chiếu rộng rãi [A32025]. Các thụ thể H3 là các chất tự động giúp thúc đẩy sự tái hấp thu của histamine tại các đầu tiếp hợp và làm giảm sự giải phóng histamine hơn nữa vào khớp thần kinh [A32025]. Bằng cách ngăn chặn các chất tự động H3 và tăng mức độ truyền histamine ở khớp thần kinh, chất keo hóa giúp tăng cường hoạt động của các tế bào thần kinh histaminergic não và thúc đẩy sự tỉnh táo [L1471]. Chủ nghĩa đảo ngược của chất keo ong ở các thụ thể H3 cũng dẫn đến tăng cường tổng hợp và giải phóng histamine nội sinh trên mức cơ bản [A32025]. Chất keo được cho là liên kết với vị trí liên kết đối kháng của thụ thể H3, nằm trong lõi màng tế bào ngay bên dưới các vòng ngoại bào. Piperidine tạo thành một cây cầu muối với Glam206 trong đoạn kéo dài màng và hydroxyl của Tyr374 được liên kết H với oxy trung tâm của piperidine [A32025]. Chất keo ong hiển thị độ chọn lọc cao đối với các thụ thể H3 so với các phân nhóm thụ thể histamine khác. Pitolisant cũng điều chỉnh giải phóng acetylcholine, noradrenaline và dopamine trong não bằng cách tăng mức độ dẫn truyền thần kinh nhưng không làm tăng giải phóng dopamine trong phức hợp chu sinh bao gồm cả chất tích tụ nhân [L1471].

Trao đổi chất

Chất keo ong trải qua quá trình chuyển hóa qua trung gian CYP3A4- và CYP2D6 ở gan để tạo thành các chất chuyển hóa không liên hợp chính BP2.941 và BP2.951, là các dẫn xuất hydroxyl hóa ở một số vị trí [L1471]. BP2.941 và BP2.951 có thể tiếp tục bị oxy hóa nhưng các chất chuyển hóa bị oxy hóa của chất keo hóa như BP1.2525 và BP1.2526 chỉ xuất hiện ở một mức độ nhỏ [L1476]. Chỉ có BP1.2526 và BP1.2525 ở mức độ thấp hơn có ái lực với thụ thể H3 của con người [L1476]. Axit 5-aminovaleric là chất chuyển hóa không hoạt động ở pha I chính và được tìm thấy trong nước tiểu và huyết thanh, và quá trình chuyển hóa của nó được trung gian bởi CYP3A4 và CYP2D6 [L1471]. Một số chất chuyển hóa liên hợp cũng đã được xác định; chất chuyển hóa không hoạt động liên hợp chính là chất liên hợp glycine của chất chuyển hóa axit của pitolant khử bão hòa O-dealkylated và glucuronide của chất chuyển hóa ketone của pitolant khử bão hòa monohydroxy [L1471].

Độc tính

Các triệu chứng của quá liều pitolant có thể bao gồm đau đầu, mất ngủ, khó chịu, buồn nôn và đau bụng. Trong trường hợp quá liều, nên nhập viện và theo dõi các chức năng quan trọng. Không có thuốc giải độc được xác định rõ ràng [L1471]. Sau 1 tháng ở chuột, 6 tháng ở chuột và 9 tháng ở khỉ, không có mức tác dụng phụ (NOAEL) lần lượt là 75, 30 và 12 mg / kg / ngày, po [L1471]. Chất keo ong không được tìm thấy là genotoxic trong xét nghiệm Ames cũng không gây ung thư trong nghiên cứu gây ung thư chuột và chuột [L1476]. Trong các nghiên cứu gây quái thai ở thỏ và chuột, liều bất thường về hình thái tinh trùng của tinh trùng chó và giảm khả năng vận động mà không có bất kỳ ảnh hưởng đáng kể nào đến chỉ số sinh sản ở chuột đực [L1471]. Nó cũng làm giảm tỷ lệ các khái niệm sống và tăng mất sau cấy ghép ở chuột cái [L1471]. Một sự chậm trễ trong phát triển sau sinh đã được quan sát [L1471].