Ustekinumab

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ustekinumab

Loại thuốc

Thuốc kháng thể đơn dòng.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm: 45 mg/0,5 mL và 90 mg/0,5 mL.

Dung dịch đậm đặc pha tiêm: 130 mg/26 mL (5 mg/mL).

Điều trị bệnh vẩy nến thể mảng vừa - nặng ở người lớn, trẻ em từ 6 tuổi trở lên không đáp ứng, chống chỉ định hoặc không dung nạp với các liệu pháp toàn thân khác bao gồm ciclosporin, methotrexate (MTX) hoặc PUVA (psoralen kết hợp UVA).

Sử dụng đơn trị hoặc kết hợp với methotrexate trong điều trị viêm khớp vảy nến thể hoạt động ở bệnh nhân người lớn đáp ứng không đầy đủ với liệu pháp điều trị bằng thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD).

Điều trị bệnh Crohn và viêm loét đại tràng đang hoạt động trung bình - nặng ở người lớn có đáp ứng không đầy đủ, không đáp ứng, không dung nạp hoặc chống chỉ định với liệu pháp thông thường và thuốc đối kháng TNF-α.

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế miễn dịch, ức chế interleukin.

Mã ATC: L04AC05

Cơ chế hoạt động

Ustekinumab là một kháng thể đơn dòng IgG1κ của người liên kết đặc hiệu với tiểu đơn vị protein p40 dùng chung của cytokine interleukin IL-12 và IL-23. Ustekinumab ức chế hoạt tính sinh học của IL-12 và IL-23 bằng cách ngăn chặn p40 gắn với protein thụ thể IL-12Rβ1 biểu hiện trên bề mặt tế bào miễn dịch. Ustekinumab không thể liên kết với IL-12 hoặc IL-23 đã được liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào IL-12Rβ1.

Do đó, ustekinumab không có khả năng góp phần gây độc tế bào qua trung gian bổ thể hoặc kháng thể của các tế bào có thụ thể IL-12 và/hoặc IL-23. IL-12 và IL-23 là các cytokine dị loại được tiết ra bởi các tế bào trình diện kháng nguyên đã hoạt hóa, chẳng hạn như đại thực bào và tế bào đuôi gai, cả hai cytokine này đều tham gia vào các chức năng miễn dịch; IL-12 kích thích tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) và thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào TCD4+ về phía kiểu hình T-helper 1 (Th1), IL-23 tạo ra con đường T-helper 17 (Th17).

Tuy nhiên, sự điều hòa bất thường của IL-12 và IL-23 có liên quan đến các bệnh qua trung gian miễn dịch, chẳng hạn như bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng.

Bằng cách liên kết tiểu đơn vị p40 dùng chung của IL-12 và IL-23, ustekinumab có thể phát huy tác dụng điều trị trong bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng thông qua sự gián đoạn của con đường cytokine Th1 và Th17, là nguyên nhân gây bệnh này.

Ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, ustekinumab làm giảm các protein gây viêm bao gồm C-Reactive Protein (CRP) và calprotectin trong phân trong giai đoạn cảm ứng, tiếp tục duy trì sau đó.

Hấp thu

Theo liều khuyến cáo tiêm tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trung bình của ustekinumab trong huyết thanh 1 giờ sau khi truyền là 126,1 μg/mL ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn và 127,0 μg/mL ở bệnh nhân viêm loét đại tràng.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình trong giai đoạn cuối (Vz) sau khi tiêm tĩnh mạch một lần cho bệnh nhân vẩy nến dao động từ 57 - 83 mL/kg.

Chuyển hóa

Con đường chuyển hóa chính xác của ustekinumab vẫn chưa được biết.

Thải trừ

Độ thanh thải toàn thân trung bình (CL) sau khi tiêm tĩnh mạch một lần cho bệnh nhân vẩy nến dao động trong khoảng 1,99 - 2,34 mL/ngày/kg. Thời gian bán thải trung bình (t1/2) của ustekinumab là khoảng 3 tuần ở những bệnh nhân bị viêm loét đại tràng, bệnh Crohn, bệnh vẩy nến và/ hoặc viêm khớp vẩy nến, dao động từ 15 - 32 ngày trong tất cả các nghiên cứu về bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến.

Tương tác với các thuốc khác

Không nên tiêm vaccine sống đồng thời với ustekinumab.

Theo những nghiên cứu lâm sàng, không có tương tác nào xảy ra giữa ustekinumab và các thuốc khác.

Trong quá trình viêm mãn tính, sự tăng nồng độ cytokine (interleukin-1 [IL-1], interleukin-6 [IL-6], interleukin-10 [IL-10], yếu tố hoại tử khối u [TNF; TNF-α], interferon [IFN]) ngăn chặn sự hình thành các isoenzyme CYP, ustekinumab có thể bình thường hóa sự hình thành các enzym CYP này.

Quá mẫn với hoạt chất ustekinumab.

Nhiễm trùng đang hoạt động (ví dụ: Bệnh lao).

Liều dùng

Người lớn

Bệnh vảy nến thể mảng và viêm khớp vảy nến

Liều khởi đầu: 45 mg tiêm dưới da. 4 tuần sau tiêm thêm 45 mg và lặp lại liều này mỗi 12 tuần. Cân nhắc ngưng thuốc nếu bệnh nhân không đáp ứng sau 28 tuần điều trị.

Đối với bệnh nhân có trọng lượng cơ thể trên 100 kg, liều ban đầu là 90 mg tiêm dưới da. 4 tuần sau tiêm thêm 90 mg và lặp lại liều này mỗi 12 tuần. Liều 90 mg cho hiệu quả điều trị cao hơn 45 mg ở đối tượng này.

Bệnh Crohn và viêm loét đại tràng

Khởi đầu điều trị bằng ustekinumab tiêm tĩnh mạch với liều tính theo trọng lượng cơ thể bệnh nhân như sau.

Bảng 1. Liều ustekinumab tính theo trọng lượng cơ thể

Trọng lượng cơ thể bệnh nhân	Liều khuyến cáo
≤ 55 kg	260 mg
> 55 kg đến ≤ 85 kg	390 mg
> 85 kg	520 mg

Sau đó, tiêm dưới da 90 mg ustekinumab vào tuần thứ 8 sau liều tiêm tĩnh mạch đầu tiên và lặp lại liều trên mỗi 12 tuần.

Có thể giảm thời gian lặp lại liều xuống mỗi 8 tuần nếu bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với khoảng cách dùng thuốc 12 tuần/lần.

Cân nhắc ngưng thuốc nếu thuốc không hiệu quả sau 16 tuần từ khi khởi đầu bằng liều tiêm tĩnh mạch hoặc từ khi chuyển sang liều duy trì 8 tuần/lần.

Có thể phối hợp thuốc điều hoà miễn dịch và/ hoặc corticosteroid với ustekinumab. Giảm hoặc ngưng corticosteroid ở những bệnh nhân đáp ứng với ustekinumab.

Nếu việc dùng thuốc bị gián đoạn, cần tái điều trị với liều tiêm dưới da 8 tuần/lần.

Trẻ em

Vảy nến thể mảng

Bảng 2. Liều ustekinumab trong điều trị bệnh vảy nến thể mảng ở trẻ em ≥ 6 tuổi

Trọng lượng cơ thể bệnh nhi	Liều khuyến cáo
< 60 kg	0,75 mg/kg
≥ 60 kg đến ≤ 100 kg	45 mg
> 100 kg	90 mg

Thể tích dung dịch ustekinumab tiêm dưới da cần dùng cho bệnh nhi < 60 kg được tính theo công thức: Trọng lượng cơ thể (kg) x 0,0083 (mL/kg) với thể tích được làm tròn chính xác đến 0,01 mL.

Tiêm thuốc vào tuần đầu tiên và tuần thứ 4, sau đó lặp lại liều mỗi 12 tuần. Cân nhắc ngưng thuốc nếu bệnh nhi không đáp ứng sau 28 tuần điều trị.

Tính an toàn và hiệu quả của ustekinumab trong điều trị bệnh vảy nến cho trẻ em dưới 6 tuổi và viêm khớp vảy nến, bệnh Crohn, viêm loét đại tràng ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định.

Đối tượng khác

Người cao tuổi (≥ 65 tuổi)

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi.

Suy thận và suy gan

Ustekinumab chưa được nghiên cứu trên những bệnh nhân này. Không có khuyến cáo về liều lượng.

Cách dùng

Tiêm truyền chậm trong vòng 1 giờ.

Pha loãng trong thuốc tiêm trong dung dịch natri clorid 0,9% để có tổng thể tích là 250 mL và trộn nhẹ nhàng.

Không sử dụng dung dịch đã pha loãng nếu quan sát thấy các hạt mờ đục, đổi màu hoặc các hạt lạ.

Khi tiêm thuốc dưới da, cần tránh tiêm vào các vùng da bị vảy nến.

Thường gặp

Nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm mũi họng, viêm xoang, tiêu chảy, buồn nôn, nôn mửa, chóng mặt, nhức đầu, đau hầu họng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, ngứa, đau lưng, đau cơ, đau khớp, mệt mỏi, ban đỏ tại chỗ tiêm, đau chỗ tiêm.

Ít gặp

Viêm mô tế bào, nhiễm trùng răng miệng, nhiễm herpes zoster, nhiễm trùng đường hô hấp dưới, nhiễm virus đường hô hấp trên, nhiễm nấm âm hộ, phản ứng quá mẫn (phát ban, mày đay), liệt mặt, nghẹt mũi, vảy nến mụn mủ, tróc da, mụn trứng cá, phản ứng tại chỗ tiêm (xuất huyết, tụ máu, chai cứng, sưng và ngứa), suy nhược.

Hiếm gặp

Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (phản vệ, phù mạch), trầm cảm, viêm phế nang dị ứng, viêm phổi tăng bạch cầu ái toan, viêm da tróc vảy, viêm mạch quá mẫn.

Lưu ý chung

Nhiễm trùng

Ustekinumab có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và tái kích hoạt các bệnh nhiễm trùng tiềm ẩn. Một số bệnh nhân bị nhiễm vi khuẩn, nấm và virus nghiêm trọng khi điều trị với ustekinumab. Thận trọng khi xem xét sử dụng ustekinumab cho bệnh nhân bị nhiễm trùng mãn tính hoặc có tiền sử nhiễm trùng tái phát.

Trước khi bắt đầu dùng ustekinumab, bệnh nhân nên được chẩn đoán có nhiễm lao hay không. Ustekinumab chống chỉ định cho bệnh nhân mắc lao đang hoạt động. Nên bắt đầu điều trị lao tiềm ẩn trước khi dùng ustekinumab cũng như cân nhắc dùng thuốc chống lao trước khi bắt đầu ustekinumab ở bệnh nhân có tiền sử mắc lao tiềm ẩn hoặc đang hoạt động. Bệnh nhân dùng ustekinumab cần được theo dõi các dấu hiệu của bệnh lao trong và sau khi điều trị.

Bệnh nhân nên biết về các triệu chứng gợi ý nhiễm trùng. Nếu bị nhiễm trùng nặng, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ và không nên dùng ustekinumab cho đến khi khỏi hoàn toàn.

Khối u ác tính

Thuốc ức chế miễn dịch như ustekinumab có khả năng gây tăng nguy cơ mắc bệnh ác tính. Một số bệnh nhân dùng ustekinumab đã có các khối u ác tính phát triển ở da và không ở da. Cần thận trọng khi xem xét sử dụng ustekinumab ở những bệnh nhân này.

Tất cả bệnh nhân, đặc biệt là người trên 60 tuổi, người có tiền sử điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài hoặc có tiền sử điều trị bằng PUVA, nên được theo dõi về sự xuất hiện của ung thư da không phải u ác.

Phản ứng quá mẫn hệ thống và hô hấp

Hệ thống: Một số bệnh nhân gặp phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (như sốc phản vệ và phù mạch) đã được báo cáo sau khi điều trị vài ngày. Trong trường hợp này, nên tạm ngừng sử dụng ustekinumab và điều trị thích hợp.

Hô hấp: Các trường hợp viêm phế nang dị ứng, viêm phổi tăng bạch cầu ái toan và viêm phổi tổ chức không do nhiễm trùng đã được báo cáo trong quá trình sử dụng ustekinumab. Các biểu hiện lâm sàng gồm ho, khó thở và thâm nhiễm mô kẽ sau 1 - 3 liều, có thể dẫn đến suy hô hấp và nhập viện kéo dài. Tình trạng được cải thiện sau khi ngừng sử dụng ustekinumab và sử dụng corticosteroid trong một số trường hợp. Không tái điều trị với ustekinumab.

Chủng ngừa

Không nên tiêm vaccine virus hoặc vi khuẩn sống (như vaccine ngừa lao - BCG) đồng thời với ustekinumab. Trước khi tiêm chủng virus/vi khuẩn sống, nên ngừng điều trị bằng ustekinumab ít nhất 15 tuần sau liều cuối cùng và tiếp tục lại ít nhất 2 tuần sau tiêm chủng.

Bệnh nhân dùng ustekinumab có thể tiêm đồng thời vaccine bất hoạt hoặc không còn sống.

Điều trị lâu dài bằng ustekinumab không ngăn chặn đáp ứng miễn dịch dịch thể đối với các vaccine polysaccharide ngừa phế cầu khuẩn hoặc uốn ván.

Liệu pháp ức chế miễn dịch đồng thời

Trong bệnh vẩy nến, tính an toàn và hiệu quả của ustekinumab kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm thuốc sinh học, hoặc liệu pháp quang trị liệu chưa được đánh giá.

Trong viêm khớp vảy nến, việc sử dụng đồng thời methotrexate (MTX) có thể không ảnh hưởng đến tính an toàn hoặc hiệu quả của ustekinumab.

Trong bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, việc sử dụng đồng thời thuốc ức chế miễn dịch hoặc corticosteroid có thể không ảnh hưởng đến tính an toàn hoặc hiệu quả của ustekinumab.

Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời các chất ức chế miễn dịch khác và ustekinumab hoặc khi chuyển từ các sinh phẩm ức chế miễn dịch khác.

Liệu pháp miễn dịch

Ustekinumab chưa được đánh giá ở những bệnh nhân đã điều trị bằng liệu pháp miễn dịch dị ứng. Không biết liệu ustekinumab có thể ảnh hưởng đến liệu pháp này hay không.

Tình trạng da nghiêm trọng

Ở bệnh nhân bị bệnh vẩy nến, viêm da tróc vảy đã được báo cáo sau khi điều trị bằng ustekinumab.

Bệnh nhân bị bệnh vẩy nến thể mảng có thể tiến triển thành bệnh vẩy nến đỏ da, với các triệu chứng thường không phân biệt được với bệnh viêm da tróc vảy. Nên cảnh giác các triệu chứng của bệnh vẩy nến đỏ da hoặc viêm da tróc vảy. Nếu những triệu chứng này xảy ra, tiến hành điều trị thích hợp. Nên ngưng dùng ustekinumab nếu nghi ngờ gặp phản ứng không mong muốn.

Người cao tuổi (≥ 65 tuổi)

Không có sự khác biệt tổng thể về hiệu quả hoặc độ an toàn ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi dùng ustekinumab so với bệnh nhân trẻ hơn trong các nghiên cứu.

Do tỷ lệ mắc nhiễm trùng ở người cao tuổi nói chung cao hơn, nên cần thận trọng khi điều trị cho đối tượng này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại thai kỳ (AU): B1.

Không có dữ liệu đầy đủ về sử dụng ustekinumab ở phụ nữ mang thai.

Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra những tác động có hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với quá trình mang thai, sự phát triển của phôi/bào thai, sinh con hoặc sự phát triển của trẻ sơ sinh.

Tốt nhất nên tránh sử dụng ustekinumab trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa biết liệu ustekinumab có bài tiết qua sữa mẹ và được hấp thu toàn thân sau trẻ bú hay không.

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy sự bài tiết thuốc ở mức độ thấp trong sữa.

Do khả năng xảy ra phản ứng có hại ở trẻ bú mẹ, nên quyết định ngừng cho con bú trong thời gian điều trị và kéo dài đến 15 tuần sau khi điều trị hoặc ngừng điều trị bằng ustekinumab phải được đưa ra có tính đến lợi ích của việc cho con bú và lợi ích của liệu pháp ustekinumab đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Ustekinumab không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Liều duy nhất lên đến 6 mg/kg tiêm tĩnh mạch trong các nghiên cứu lâm sàng không gây ra bất kỳ triệu chứng ngộ độc nào.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được theo dõi bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng của phản ứng có hại nào và tiến hành điều trị thích hợp ngay lập tức.

Quên liều và xử trí

Ustekinumab chỉ được sử dụng ở bệnh viện dưới sự giám sát của nhân viên y tế. Vì vậy, bệnh nhân cần phải liên hệ ngay với bác sĩ nếu quên một liều.