Thuốc tiêm Tresiba 100units/ml điều trị đái tháo đường (5 cây x 3ml)

Chỉ định

Bút tiêm Tresiba được sử dụng để điều trị đái tháo đường ở người lớn thanh thiếu niên và trẻ em từ 1 tuổi trở lên.

Dược lực học

Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc điều trị đài tháo đường. Insulin và insulin analogues dạng tiêm, tác dụng kéo dài.

Mã ATC: A101E06.

Cơ chế tác dụng

Insulin degludec gắn kết chuyên biệt với thụ thể insulin người và có các tác dụng dược lý tương tự như insulin người.

Hiệu quả làm giảm glucose huyết của insulin là do làm cho sự hấp thu glucose dễ dàng hơn sau khi insulin gắn kết vào các thụ thể trên tế bào cơ và tế bào mỡ, đồng thời ức chế sản xuất glucose từ gan.

Tác dụng được lực học

Tresiba là một insulin nền tác dụng kéo dài tạo thành đa lục phân (hexamer) hòa tan khi tiêm dưới da, dẫn đến một kho dữ trữ từ đó insulin degludec được hấp thu liên tục và từ từ vào tuần hoàn, đưa đến tác dụng làm giảm glucose kéo dài bằng phẳng và ổn định của Tresiba (xem hình 1). Trong thời gian 24 giờ với điều trị 1 lần/ngày, tác dụng làm giảm glucose của Tresiba, ngược lại với insulin glargine, được phân bố đều từ 12 giờ đầu tiên và 12 giờ thứ hai (AUC_{GIR,0-12giờ,SS}/AUC_{GIR,tổng,SS}=0,5).

Hình 1. Đường biểu diễn tốc độ truyền glucose, bằng phẳng, trạng thái ổn định – Đường biểu diễn trung bình 0-24 giờ – IDeg 100 đơn vị/ml 0,6 đơn vị/kg – Thử nghiệm 1987. (Tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng)

Thời gian tác dụng của Tresiba® là hơn 42 giờ trong phạm vi liều điều trị. Trạng thái ổn định sẽ xảy ra sau 2-3 ngày dùng thuốc.

Tác dụng làm giảm glucose của insulin degludec ở trạng thái ổn định cho thấy sự biến đổi về hệ số biến thiền (CV) từ ngày này qua ngày khác thấp hơn 4 lần về tác dụng làm giảm glucose trong thời gian từ 0-24 giờ (AUC_GIR,T,SS) và 2-24 giờ (AUC_{GIR2-24giờ,ss}) khi so với insulin glargine, xem Bảng 1.

Bảng 1. Sự biến thiên ngày này qua ngày khác ở các đối tượng về tác dụng làm giảm glucose cua Tresiba® và insulin glargine trong trạng thái ổn định ở các đối tượng bị đái tháo đường típ 1.

	Insulin degludec (N26) (CV%)	Insulin glargine (N27) (CV%)
Sự biến thiên từ ngày này qua ngày khác về tác dụng làm giảm glucose trong một khoảng cách liều (UCGIR,T,SS)	20	82
Sự biến thiên từ ngày này qua ngày khác về tác dụng làm giảm glucose từ 2-24 giờ (AUCGIR2-24 giờ,SS)	22	92

CV: Hệ số biến thiên tính bằng % ở các đối tượng.

SS: Trạng thái ổn định.

AUC_{GIR2-24 giờ:} Tác dụng về chuyển hóa trong 22 giờ cuối của khoảng cách liều (tức là không bị ảnh hưởng bởi insulin tiêm tĩnh mạch trong giai đoạn thực hiện nghiệm pháp kẹp).

Tác dụng làm giảm glucose của Tresiba® tăng tuyến tính với liều dùng tăng.

Tác dụng làm giảm glucose toàn bộ là tương đương đối với Tresiba® 100 đơn vị/ml và 200 đơn vị/ml sau khi dùng liều tương tự của cả hai chế phẩm.

Không có sự khác biệt về tác dụng dược lực học của Tresiba® giữa bệnh nhân tuổi và bệnh nhân người lớn trẻ tuổi.

Hiệu quả và độ an toàn trên lâm sàng

11 thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm trong thời gian 26 tuần hoặc 52 tuần đã được tiến hành dưới dạng thử nghiệm có đối chứng, nhãn mở, song song, điều trị nhắm đến mục tiêu bao gồm 4.275 bệnh nhân được cho sử dụng Tresiba (1.102 bệnh nhân đái tháo đường típ 1 và 3.173 bệnh nhân đái tháo đường típ 2).

Hiệu quả của Tresiba® đã được thử nghiệm ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1 (Bảng 3), ở bệnh nhân chưa điều trị insulin (insulin khởi đầu ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, Bảng 4) và ở bệnh nhân đã điều trị insulin trước đây (insulin tăng cường ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, Bảng 5) với thời gian dùng thuốc cố định cũng như linh hoạt (Bảng 6) và mức giảm HbA từ lúc ban đầu đến kết thúc thử nghiệm đã được xác định là không thua kém ở tất cả các thử nghiệm so với tất cả các thuốc so sánh (insulin detemir và insulin glargine). Trong khi sự cải thiện HbA không thua kém so với các chế phẩm insulin khác, còn so với sitagliptin Tresiba® làm giảm HbA1c trội hơn có ý nghĩa thống kê (Bảng 5).

Ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, một thử nghiệm lâm sàng nhắm đến mục tiêu đối với khởi đầu điều trị bằng insulin đã cho thấy một tỷ lệ thấp hơn về hạ đường huyết ban đêm đã được xác nhận với liều Tresiba 1 lần/ngày là 36% so với insulin glargine, cả hai phối hợp với các thuốc đái tháo đường dạng uống (OAD) (Hình 2). Trong một thử nghiệm nhằm đến mục tiêu, đánh giá chế độ điều trị nền-nhanh ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, Tresiba® đã cho thấy giảm nguy cơ tổng thể về cơn hạ đường huyết cũng như cơn hạ đường huyết về ban đêm so với insulin glargine (Hình 3). Cơn hạ đường huyết được ghi nhận được định nghĩa là các cơn được ghi định bằng nồng độ glucose huyết tương < 3,1 mmoll hoặc bệnh nhân cần có sự hỗ trợ của bên thứ ba. Cơn hạ đường huyết về ban đêm được ghi nhận được định nghĩa là các cơn từ lúc nửa đêm đến 6 giờ sáng.

Biểu đồ biến cố tích lũy về cơn hạ đường huyết được ghi nhận - Thử nghiệm 3579 (Tham khảo trong tờ hướng dẫn sử dụng).

Hình 2. Các cơn hạ đường huyết được ghi nhận (phía trên) và các cơn hạ đường huyết về ban đêm được ghi nhận - Điều trị – Cấp cứu - Hàm tích lũy trung bình. Thử nghiệm đái tháo đường típ 2 trong điều trị phối hợp thuốc đái tháo đường dạng uống và insulin nền trong 52 tuần (Tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng).

Hình 3. Các cơn hạ đường huyết được ghi nhận (phía trên) và các cơn đường huyết về ban đêm được ghi nhận - Điều trị – Cấp cứu - Hàm tích lũy trung bình. Thử nghiệm đái tháo đường típ 2 trong điều trị phối hợp thuốc đái tháo đường dạng uống và insulin nền và insulin nhanh trong 52 tuần (Tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng).

Trong một phân tích tổng hợp về 7 thử nghiệm xác nhận việc điều trị nhắm đến mục tiêu, được lập kế hoạch theo thời gian ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1 và típ 2, Tresiba® trội hơn về số lượng các cơn hạ đường huyết thấp hơn đã được xác nhận là xuất hiện trong điều trị (dựa theo lợi ích ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, xem bảng 2) và các cơn hạ đường huyết được xác định xảy ra về ban đêm so với insulin glargine (được sử dụng theo nhãn). Sự giảm hạ đường huyết đạt được ở nồng độ glucose huyết tương lúc đói trung bình thấp hơn với Tresiba so với insulin glargine.

Bảng 2: Kết quả phân tích tổng hợp về hạ đường huyết

	Cơn hạ đường huyết được ghi nhậna
Tỷ lệ nguy cơ được ước tính (Insulin degludecinsulin glargine)	Tổng số	Về ban đêm
Đái tháo đường típ 1 + típ 2 (gộp)	0,91*	0,74*
Giai đoạn duy trìb	0,84*	0,68*
Người cao tuổi ≥ 65 tuổi	0,82	0,65*
Đái tháo đường típ 1	1,10	0,83
Giai đoạn duy trì b	1,02	0,75*
Đái tháo đường típ 2	0,83*	0,68*
Giai đoạn duy trì b	0,75*	0,62*
Chỉ dùng insulin nền ở bệnh nhân trước đây chưa điều trị bằng insulin	0,83*	0,64*

*Có ý nghĩa thống kê ^a Cơn hạ đường huyết được ghi nhận được định nghĩa là các cơn được xác nhận bằng glucose huyết tương < 3,1 mmol/l hoặc bệnh nhân cần có sự hỗ trợ của bên thứ ba. Cơn hạ đường huyết về ban đêm được ghi nhận được định nghĩa là các cơn từ lúc nửa đêm đến 6 giờ sáng.

^b Các cơn từ tuần 16.

Không có sự phát triển kháng thể kháng insulin có ý nghĩa lâm sàng sau khi điều trị dài hạn bằng Tresiba.

Bảng 3. Kết quả từ ác thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1.

	52 tuần điều trị		26 tuần điều trị
	Tresiba®1	Insulin glargine1	Tresiba®1	Insulin detemir1
N	472	157	302	153
HbA1c(%)
Kết thúc thử nghiệm	7,3	7,3	7,3	7,3
Thay đổi trung bình	-0,40	-0,39	-0,73	-0,65
	Chênh lệch: -0,01 [-0, 14; 0,11]		Chênh lệch: -0,09 [-0,23; 0,05]
Glucose huyết tương lúc đói (FPG) (mmol/l)
Kết thúc thử nghiệm	7,8	8,3	7,3	8,9
Thay đổi trung bình	-1,27	-1,39	-2,60	-0,62
	Chênh lệch: -0,33 [-1,03; 0,36]		Chênh lệch: -1,66 [-2,37; 0,95]
Tỷ lệ hạ đường huyết (mỗi bệnh nhân/năm)
Nặng	0,21	0,16	0,31	0,39
Được ghi nhận 2	42,54	40,18	45,83	45,69
	Tỷ lệ: 1,07 [0,89; 1,28]		Tỷ lệ: 0,98 [0,80; 1,20]
Về ban đêm, được ghi nhận 2	4,41	5,86	4,14	5,93
	Tỷ lệ: 0,75 [0,59; 0,96]		Tỷ lệ: 0,66 [0,49; 0,88]

1: Chế độ điều trị 1 lần/ngày + insulin aspart để cung cấp cho nhu cầu insulin liên quan đến bữa ăn.
2: Cơn hạ đường huyết được ghi nhận được định nghĩa là các cơn được xác định bằng nồng độ glucose huyết tương < 3,1 mmoll hoặc bệnh nhân cần có sự hỗ trợ của bên thứ ba. Cơn hạ đường huyết về ban đêm được ghi nhận được định nghĩa là các cơn từ lúc nửa đêm đến 6 giờ sáng.

Xem các kết quả thử nghiệm trong tờ hướng dẫn sử dụng.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm dưới da, các đại lục phân (hexartier hòa tan và ổn định được hình thành, tạo ra một kho dự trữ insulin ở mô dưới da. Các đơn phân (monomer) của insury degli tách ra dân dân từ các đa lục phân (hexamer) này, do đó dẫn đến phân phối insulin dedudec chậm và liên tục vào tuần hoàn.

Nồng độ thuốc trong huyết thanh ở trạng thái ổn định đạt được sau 2-3 ngày tiêm Tresiba. Trong thời gian 24 giờ điều trị 1 lần/ngày, mức tiếp xúc insulin degludec được phân bố đều từ 12 giờ đầu đến 12 giờ sau. Tỷ lệ giữa AUC_{GIR,0-12 giờ,SS} và AUC_GIR,T,SS là 0,5.

Phân bố

Ái lực của insulin degludec với albumin huyết thanh tương ứng với sự gắn kết protein huyết tương > 99% trong huyết tương người.

Biến đổi sinh học

Sự thoái biến của insulin degludec tương tự như với insulin người, tất cả các chất chuyển hóa được tạo thành đều không có hoạt tính.

Thải trừ

Thời gian bán thải sau khi tiêm Tresiba dưới da được xác định bởi tốc độ hấp thu từ mô dưới da. Thời gian bán thái khoảng 25 giờ không phụ thuộc liều dùng.

Sự tuyến tính

Mức tiếp xúc toàn bộ tỷ lệ với liều dùng được quan sát thấy sau khi tiêm dưới da trong phạm vi liều điều trị. Khi so sánh trực tiếp, yêu cầu về tương đương sinh học được đáp ứng đối với Tresiba 100 đơn vị/ml và Tresiba: 200 đơn vị/ml (dựa trên AUCiDegrss và Cmax, IDegs).

Giới tính

Không có sự khác biệt về giới tính đối với các đặc tính dược động học của Tresiba .

Người cao tuổi, chủng tộc, suy thận và suy gan

Không có sự khác biệt về dược động học của insulin degludec giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân người lớn trẻ tuổi, giữa các chủng tộc hoặc giữa bệnh nhân khỏe mạnh và bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.

Nhóm bệnh nhân trẻ em

Các đặc tính dược động học của insulin degludec đã được nghiên cứu ở trẻ em (1-11 tuổi) và thiếu niên (12-18 tuổi) và tương đương với các đặc tính dược động học quan sát được ở người lớn bị đái tháo đường típ 1. Tuy nhiên, mức tiếp xúc toàn bộ sau khi dùng một liều đơn cao hơn ở trẻ em và thiếu niên so với ở người lớn bị đái tháo đường típ 1.

Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Các dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy không có những mối lo ngại về an toàn đối với người dựa trên các nghiên cứu về dược lý an toàn, độc tính liều nhắc lại, khả năng gây ung thư hoặc độc tính đối với sinh sản.

Tỷ lệ giữa khả năng gây phân bào và khả năng chuyển hóa đối với insulin degludec tương đương với insulin người.