Andexanet alfa

Andexanet alfa là một yếu tố đông máu tái tổ hợp của con người Xa thúc đẩy đông máu. Nó được phát triển bởi Dược phẩm Portola và đã được phê duyệt vào tháng 5 năm 2018. Nó được bán trên thị trường dưới dạng Andexxa để tiêm hoặc truyền tĩnh mạch và được chỉ định cho việc đảo ngược thuốc chống đông máu kết hợp với [Rivaroxaban] và [apixaban] trong các trường hợp bị đe dọa tính mạng hoặc không kiểm soát được sự chảy máu. Rivaroxaban và apixaban là các chất ức chế yếu tố Xa thúc đẩy chống đông máu trong các tình huống đông máu không thuận lợi, chẳng hạn như huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi. Tuy nhiên, việc sử dụng các tác nhân này có liên quan đến nguy cơ xuất huyết không kiểm soát được có thể dẫn đến có thể gây chảy máu nghiêm trọng hoặc gây tử vong. Andexanet alfa hiện đang được Liên minh châu Âu xem xét theo quy định và đang trong quá trình phát triển lâm sàng tại Nhật Bản [A35518]. Andexanet alfa hoạt động bằng cách liên kết với các chất ức chế yếu tố Xa và ngăn chúng tương tác với yếu tố nội sinh Xa. Nó hiển thị ái lực cao (0,531,53nmol / L) đối với apixaban, betrixaban, edoxaban và Rivaroxaban [A35518]. Tuy nhiên, hiệu quả của andexanet alfa trong điều trị chảy máu liên quan đến bất kỳ chất ức chế FXa nào khác ngoài apixaban và Rivaroxaban đã không được chứng minh, do đó việc sử dụng này bị hạn chế [L3725]. Đặc tính dược động học của nó không được báo cáo là bị ảnh hưởng bởi các chất ức chế yếu tố Xa [A35518]. Andexanet alfa vẫn giữ được sự tương đồng về cấu trúc với yếu tố con người nội sinh Xa, nhưng tồn tại ở dạng chức năng trưởng thành mà không cần kích hoạt thông qua các con đường đông máu nội tại hoặc bên ngoài [A35558] và vẫn không hoạt động do biến đổi cấu trúc [A35518]. Tiềm năng procoagulation của andexanet alfa bị loại bỏ thông qua việc loại bỏ một mảnh 34 dư có chứa Gla: thông qua việc cắt này, andexanet alfa không thể liên kết với các bề mặt màng và lắp ráp phức hợp prothrombinase [A35558]. Nó cũng ngăn andexanet alfa chiếm không gian trên màng bề mặt phospholipid, do đó FXa bản địa có thể liên kết và lắp ráp phức hợp prothrominase [A35558]. Việc điều chỉnh dư lượng axit amin từ serine thành alanine trong vị trí gắn kết của miền xúc tác cho phép liên kết hiệu quả hơn với các chất ức chế FXa và ngăn chặn andexanet alfa từ chuyển prothrombin thành thrombin [A35558].

Andexanet alfa được chỉ định cho những bệnh nhân được điều trị bằng [Rivaroxaban] và [apixaban], khi cần điều trị chống đông máu do chảy máu đe dọa tính mạng hoặc không kiểm soát được [L3725]. Andexxa đã không được chứng minh là có hiệu quả và không được chỉ định điều trị chảy máu liên quan đến bất kỳ chất ức chế yếu tố Xa nào khác ngoài apixaban và Rivaroxaban [L3725].

_In vitro_, andexanet alfa đã được chứng minh là đảo ngược hoạt động của apixaban, betrixaban, edoxaban, Rivaroxaban, enoxaparin và fondaparinux trên Factor Xa trong huyết tương người và chuột [A35518]. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng giả dược ở những người tình nguyện cao tuổi khỏe mạnh, việc sử dụng andexanet alfa bolus với 5 mg apixaban hai lần mỗi ngày giúp giảm 94% hoạt tính chống yếu tố Xa so với 21% ở những người dùng giả dược và Thế hệ thrombin đã được khôi phục hoàn toàn trong 100% [A35519]. Hoạt tính chống yếu tố Xa đã giảm 92% và việc tạo thrombin được phục hồi hoàn toàn ở 96% đối tượng khi sử dụng andexanet alfa bolus ở những đối tượng nhận 20 mg Rivaroxaban mỗi ngày [A35519]. Một nghiên cứu đa nhóm, tiềm năng, nhãn mở, nhóm đơn liên quan đến bệnh nhân cao tuổi bị chảy máu nặng cấp tính trong vòng 18 giờ sau khi sử dụng thuốc ức chế yếu tố Xa được thực hiện. Trong nghiên cứu này, hoạt tính chống yếu tố trung vị Xa ở bệnh nhân dùng Rivaroxaban và apixaban đã giảm lần lượt 89% và 93%, sau khi tiêm truyền andexanet alfa [A35520]. Trong các nghiên cứu về liều lượng của các tình nguyện viên khỏe mạnh, hoạt động chống FXa đã được quan sát trong vòng hai phút sau khi hoàn thành việc quản lý bolus. Độ cao của sự hình thành thrombin của yếu tố mô (TF) trên phạm vi cơ sở (trước khi chống đông máu) xảy ra trong vòng hai phút sau khi sử dụng andexanet alfa và được duy trì trong suốt thời gian truyền liên tục [L3725]. Hoạt động chống FXa trở lại mức giả dược khoảng 2 giờ sau khi hoàn thành việc tiêm truyền hoặc truyền liên tục [L3725]. Ngược lại, hoạt động TFPI trong huyết tương được duy trì trong ít nhất 22 giờ sau khi dùng andfaanet alfa [L3725].

Các chất ức chế yếu tố Xa thúc đẩy chống đông bằng cách liên kết với cả yếu tố Xa tự do trong huyết tương và yếu tố Xa gắn vào phức hợp prothrombinase. Điều này cuối cùng dẫn đến sự phong tỏa thế hệ thrombin hoặc hình thành cục máu đông [A27288]. Andexanet alfa là một yếu tố giải mã Xa liên kết với các chất ức chế yếu tố Xa như apixaban và Rivaroxaban có ái lực cao và ngăn chúng liên kết với yếu tố nội sinh Xa. Nó cũng được chứng minh là có tác dụng ức chế yếu tố Xa, dẫn đến đảo ngược tác dụng chống đông máu của chúng và khôi phục hoạt động của yếu tố nội sinh Xa [A35518]. Andexanet alfa cũng có thể đạt được sự kết hợp thông qua liên kết và ức chế hoạt động của Chất ức chế Con đường Yếu tố Mô (TFPI), một chất ức chế nội sinh của Yếu tố Xa [A35518]. Sự ức chế TFPI của andexanet alfa dẫn đến sự gia tăng tạm thời mức độ của các mảnh prothrombin 1 và 2, phức hợp thrombin-antithrombin và D-dimer [A35518]. Sau đó, điều này có thể dẫn đến tăng sản sinh thrombin do yếu tố mô [L3725]. Vì nó là biến thể biến đổi gen của yếu tố con người Xa, andexanet alfa không thể phân cắt và kích hoạt prothrombin cũng như không lắp ráp vào phức hợp prothrombinase [A35518].

Có thông tin hạn chế liên quan đến quá trình chuyển hóa của andexanet alfa [A35558].