Apixaban - Thuốc kháng đông dạng uống thế hệ mới

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Apixaban

Loại thuốc

Thuốc chống huyết khối, thuốc ức chế yếu tố Xa trực tiếp

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim chứa 2,5 mg hoăc 5 mg apixaban

Apixaban phòng ngừa các biến cố huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân người lớn đã trải qua phẫu thuật thay khớp gối hoặc khớp háng theo chương trình.

Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân người lớn bị rung nhĩ không do van tim (NVAF), có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ, như trước đó đã đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA); tuổi ≥ 75 tuổi; tăng huyết áp; đái tháo đường; suy tim có triệu chứng (NYHA Class ≥ II).

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE), và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi ở người lớn.

Apixaban là một chất ức chế hoạt tính mạnh, ức chế, trực tiếp, thuận nghịch và có tính chọn lọc cao đối với yếu tố Xa. Không đòi hỏi phải có antithrombin III để có tác dụng cống huyết khối.

Apixaban ức chế hoạt động của yếu tố Xa tự do và Xa liên kết với cục máu đông và prothrombinase. Apixaban không có tác dụng trực tiếp lên kết tập tiểu cầu, nhưng gián tiếp ức chế sự kết tập tiểu cầu do thrombin gây ra. Bằng cách ức chế yếu tố Xa, apixaban ngăn chặn sự tạo thrombin và sự hình thành của huyết khối. 

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối là khoảng 50%. Apixaban được hấp thu nhanh chóng với nồng độ tối đa (Cmax) xuất hiện từ 3 đến 4 giờ sau khi uống viên. Uống cùng với thức ăn không ảnh hưởng đến apixaban AUC hoặc C tối đa ở liều 10 mg. Apixaban có thể được dùng cùng hoặc không cùng thức ăn.

Phân bố

Liên kết với protein huyết tương khoảng 87%. Thể tích phân phối (Vss) là khoảng 21 lít.

Chuyển hóa và thải trừ

Apixaban được chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4/ 5 và ít qua CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 và 2J2. O-demethyl hóa và hydroxyl hóa ở gốc 3-oxopiperidinyl là những vị trí chính của quá trình biến đổi sinh học.. 

Apixaban có nhiều đường thải trừ. Khoảng 25% được thải trừ ở dạng chất chuyển hóa, với phần lớn được đào thải qua phân. Thải trừ qua thận khoảng 27%. Có thể thải trừ thêm qua mật và ruột.

Apixaban có độ thanh thải khoảng 3,3 L/ h và thời gian bán thải khoảng 12 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Apixaban được chuyển hóa bởi CYP3A4/5, và ở mức độ thấp hơn bởi CYP isoenzyme 1A2, 2C8, 2C9, 2C19 và 2J2.

Không ức chế các isoenzyme CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4/5, hoặc 2C19 cũng như không tạo ra các isoenzyme CYP 1A2, 2B6, hoặc 3A4/5.

Chất nền của chất vận chuyển dòng chảy P-gp, nhưng không ức chế đáng kể P-gp.

Chất ức chế CYP3A4 và P-gp

Việc sử dụng apixaban không được khuyến cáo ở những bệnh nhân đang điều trị toàn thân đồng thời với các chất ức chế mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, chẳng hạn như thuốc nhóm azole (ví dụ: ketoconazole, itraconazole, voriconazole và posaconazole) và chất ức chế protease HIV (ví dụ: ritonavir).

Các hoạt chất không được coi là chất ức chế mạnh cả CYP3A4 và P-gp, (ví dụ: amiodarone, clarithromycin, diltiazem, fluconazole, naproxen, quinidine, verapamil) được cho là sẽ làm tăng nồng độ apixaban trong huyết tương ở mức độ thấp hơn. 

Chất cảm ứng CYP3A4 và P-gp

Việc sử dụng đồng thời apixaban với các chất cảm ứng CYP3A4 và P-gp mạnh khác (ví dụ: phenytoin, carbamazepine, phenobarbital hoặc St. John's Wort) có thể dẫn đến giảm nồng độ apixaban trong huyết tương. Không cần điều chỉnh liều apixaban trong khi điều trị đồng thời với các sản phẩm thuốc như vậy, tuy nhiên nên được sử dụng thận trọng.

Do tăng nguy cơ chảy máu, chống chỉ định điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc chống đông máu nào khác trừ những trường hợp cụ thể là chuyển đổi liệu pháp chống đông.

Apixaban nên được sử dụng thận trọng khi dùng chung với SSRIs / SNRIs, NSAIDs, ASA và / hoặc chất ức chế P2Y12 vì những sản phẩm thuốc này thường làm tăng nguy cơ chảy máu.

Có ít kinh nghiệm về việc dùng chung với các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu khác (như thuốc đối kháng thụ thể GPIIb / IIIa, dipyridamole, dextran hoặc sulfinpyrazone) hoặc thuốc làm tan huyết khối. Vì các tác nhân như vậy làm tăng nguy cơ chảy máu, không khuyến cáo sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc này với apixaban.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào có trong sản phẩm.

Bệnh nhân đang bị xuất huyết đáng kể về mặt lâm sàng.

Bệnh gan liên quan đến rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng.

Tổn thương hoặc tình trạng được coi là có yếu tố nguy cơ đáng kể gây xuất huyết nghiêm trọng. Điều này có thể bao gồm viêm loét đường tiêu hóa hiện tại hoặc gần đây, sự hiện diện của u ác tính có nguy cơ chảy máu cao, chấn thương não hoặc cột sống gần đây, phẫu thuật não, cột sống hoặc nhãn khoa gần đây, xuất huyết nội sọ gần đây, giãn tĩnh mạch thực quản đã biết hoặc nghi ngờ, dị dạng động mạch, phình mạch hoặc lớn bất thường mạch máu nội sọ nghiêm trọng.

Điều trị đồng thời với bất kỳ chất chống đông máu nào khác, ví dụ như heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin, v.v.), dẫn xuất heparin (fondaparinux, v.v.), thuốc chống đông máu đường uống (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, v.v.) ngoại trừ những trường hợp cụ thể chuyển đổi liệu pháp chống đông máu hoặc khi UFH được sử dụng với liều lượng cần thiết để giữ cho ống thông tĩnh mạch hoặc động mạch trung tâm được thông thoáng.

Liều dùng  Apixaban

Người lớn

Phòng ngừa biến cố huyết khối tĩnh mạch (VTE):

• Lựa chọn phẫu thuật thay thế khớp gối hoặc khớp háng.
• Liều khuyến cáo của apixaban là 2,5 mg, uống hai lần mỗi ngày. Liều đầu tiên nên dùng từ 12 đến 24 giờ sau khi phẫu thuật.

Ở bệnh nhân phẫu thuật thay khớp háng:

Thời gian điều trị được khuyến nghị là 32 đến 38 ngày.

Ở bệnh nhân phẫu thuật thay khớp gối:

Thời gian điều trị được khuyến nghị là 10 đến 14 ngày.

Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim (NVAF):

Liều khuyến cáo của apixaban là 5 mg, uống hai lần mỗi ngày.

Giảm liều:

• Liều khuyến cáo của apixaban là 2,5 mg, uống hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân NVAF và có ít nhất hai trong số các đặc điểm sau: tuổi ≥ 80, trọng lượng cơ thể ≤ 60 kg, hoặc creatinin huyết thanh ≥ 1,5 mg/ dL (133 micromole/ L) .
• Điều trị nên được duy trì lâu dài.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), thuyên tắc phổi (PE) và phòng ngừa tái phát DVT và PE:

• Liều khuyến cáo để điều trị DVT cấp tính và điều trị PE là 10 mg, uống hai lần mỗi ngày trong 7 ngày đầu tiên, sau đó là 5 mg uống hai lần mỗi ngày. Thời gian điều trị ngắn (ít nhất 3 tháng) nên dựa trên các yếu tố nguy cơ thoáng qua (ví dụ: phẫu thuật gần đây, chấn thương, bất động).
• Liều khuyến cáo để phòng ngừa DVT và PE tái phát là 2,5 mg, uống hai lần mỗi ngày. Nên bắt đầu dùng liều 2,5 mg x 2 lần/ ngày sau khi hoàn thành 6 tháng điều trị với apixaban 5 mg x 2 lần/ ngày hoặc với một thuốc chống đông máu khác, như sau:

	Lịch uống thuốc	Liều tối đa hàng ngày
Điều trị DVT hoặc PE	10 mg x 2 lần / ngày trong 7 ngày đầu	20 mg
	tiếp theo là 5 mg x 2 lần / ngày	10 mg
Phòng ngừa DVT hoặc PE tái phát sau khi hoàn thành 6 tháng điều trị DVT hoặc PE	2,5 mg x 2 lần / ngày	5 mg

Trẻ em 

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi. 

Đối tượng khác 

Chuyển đổi thuốc kháng đông:

Việc chuyển điều trị từ thuốc chống đông đường tiêm sang apixaban (và ngược lại) có thể được thực hiện ở liều kế tiếp theo lịch trình. Các sản phẩm thuốc này không nên được sử dụng đồng thời.

Chuyển từ liệu pháp đối kháng vitamin K (VKA) sang apixaban:

Nên ngừng warfarin hoặc liệu pháp VKA khác và bắt đầu dùng apixaban khi INR <2.

Chuyển từ liệu pháp apixaban sang VKA:

• Nên tiếp tục sử dụng apixaban trong ít nhất 2 ngày sau khi bắt đầu liệu pháp VKA. Sau 2 ngày dùng chung apixaban với liệu pháp VKA, INR nên được lấy trước khi dùng apixaban theo lịch trình tiếp theo.
• Nên tiếp tục dùng đồng thời liệu pháp apixaban và VKA cho đến khi INR ≥ 2.

Người cao tuổi:

• Phòng ngừa biến cô thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp) và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, điêu trị tắc mạch phôi và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phôi (VTEI): Không cần điều chỉnh liều.
• Bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim: Không cần điều chỉnh liều, trừ khi thỏa mãn tiêu chí giảm liều dùng.

Suy thận:

• Ở những bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình: Không cần chỉnh liều.
• Ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 mL/ phút), diều chỉnh như sau:
  • Để phòng ngừa VTE trong phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối, điều trị DVT, PE và phòng ngừa tái phát DVT và PE: Được sử dụng thận trọng;
  • Để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân NVAF: nên dùng apixaban liều thấp hơn 2,5 mg x 2 lần/ ngày.
• Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <15 mL/ phút, hoặc ở những bệnh nhân đang lọc máu: Không được khuyến cáo sử dụng.

Suy gan:

Chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng. Sử dụng thận trọng và không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (Child Pugh A hoặc B). 

Cách dùng  Apixaban

Dùng đường uống, nên uống  với nước, cùng hoặc không cùng thức ăn.

Đối với những bệnh nhân không thể nuốt toàn bộ viên nén, có thể nghiền và khuấy vào nước, hoặc dextrose 5% hoặc nước ép táo hoặc trộn với táo xay nhuyễn và dùng ngay qua đường uống.

Thường gặp 

Thiếu máu, buồn nôn, xuất huyết, bầm, chảy máu cam, nhiễm khuẩn

Ít gặp 

Giảm tiểu cầu, ngứa, hạ huyết áp, Haematochezia.

Asparate aminotransferase tăng, phosphatase kiềm máu tăng, bilirubin máu tăng.

Xuất huyết âm đạo bất thường, xuất huyết niệu sinh dục.

Xuất huyết sau thủ thuật.

Hiếm gặp

Quá mẫn, phù nề dị ứng và sốc phản vệ.

Ho ra máu

Không xác định tần suất 

Phù mạch, xuất huyết não, xuất huyết trong ổ bụng.

Rụng tóc từng mảng.

Lưu ý chung

Nguy cơ xuất huyết

Cũng như các thuốc chống đông máu khác, bệnh nhân dùng apixaban phải được quan sát cẩn thận các dấu hiệu xuất huyết. Nên ngừng sử dụng apixaban nếu xuất huyết nặng.

Xét nghiệm định lượng kháng yếu tố Xa có thể hữu ích trong các tình huống ngoại lệ khi khi biết được nồng độ apixaban có thể giúp đưa ra các quyết định lâm sàng, ví dụ, quá liều và phẫu thuật khẩn cấp.

Một tác nhân để đảo ngược hoạt động chống yếu tố Xa của apixaban có sẵn.

Tương tác với các sản phẩm thuốc khác ảnh hưởng đến quá trình đông máu

Do tăng nguy cơ chảy máu, chống chỉ định điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc chống đông máu nào khác.

Sử dụng đồng thời apixaban với thuốc chống kết tập tiểu cầu làm tăng nguy cơ chảy máu.

Cần thận trọng nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) hoặc thuốc ức chế tái hấp thu serotonin norepinephrine (SNRI), hoặc các sản phẩm thuốc chống viêm không steroid (NSAID), bao gồm cả axit acetylsalicylic.

Sau phẫu thuật, các chất ức chế kết tập tiểu cầu khác không được khuyến cáo dùng đồng thời với apixaban.

Ở những bệnh nhân bị rung nhĩ và cần liệu pháp kháng tiếu cầu đơn hoặc kép, nên đánh giá cẩn thận về lợi ích có thể xảy ra so với những nguy cơ tiềm ẩn trước khi kết hợp liệu pháp này với apixaban.

Có rất ít kinh nghiệm về việc sử dụng thuốc làm tan huyết khối để điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính ở bệnh nhân dùng apixaban.

Tính an toàn và hiệu quả của apixaban chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có van tim giả, có hoặc không có rung nhĩ. Do đó, việc sử dụng apixaban không được khuyến khích.

Thuốc chống đông máu đường uống (DOAC) tác dụng trực tiếp không được khuyến cáo cho những bệnh nhân có tiền sử huyết khối được chẩn đoán mắc hội chứng kháng phospholipid..

Phẫu thuật và các thủ thuật xâm lấn

Apixaban nên được ngưng ít nhất 48 giờ trước khi phẫu thuật theo chương trình hoặc các thủ thuật xâm lấn có nguy cơ xuất huyết trung bình hoặc cao. 

Apixaban nên được ngưng ít nhất 24 giờ trước khi phẫu thuật theo chương trình hoặc các thủ thuật xâm lấn có nguy cơ chảy máu thấp. 

Apixaban nên được bắt đầu lại sau thủ thuật xâm lấn hoặc can thiệp phẫu thuật càng sớm càng tốt với điều kiện tình trạng lâm sàng cho phép và đã được thiết lập cầm máu đầy đủ.

Đối với những bệnh nhân đang cắt đốt qua ống thông để điều trị rung nhĩ, điều trị apixaban không cần phải gián đoạn.

Gây tê tủy sống/ ngoài màng cứng hoặc chọc dò

Khi gây tê thần kinh (gây tê tủy sống / ngoài màng cứng) hoặc chọc tủy sống / ngoài màng cứng, bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống huyết khối để phòng ngừa biến chứng huyết khối có nguy cơ phát triển tụ máu ngoài màng cứng hoặc tủy sống, có thể dẫn đến liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn.

Nguy cơ xảy ra các biến cố này có thể tăng lên do sử dụng catheter gây tê màng cứng sau phẫu thuật hoặc sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc có ảnh hưởng đến quá trình cầm máu. 

Apixaban không được khuyến cáo thay thế cho heparin không phân đoạn ở những bệnh nhân thuyên tắc phổi không ổn định về huyết động hoặc có thể được làm tan huyết khối hoặc cắt phổi vì chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của apixaban trong các tình huống lâm sàng này.

Bệnh nhân ung thư đang hoạt động có thể có nguy cơ cao bị cả huyết khối tĩnh mạch và các biến cố chảy máu. Nên đánh giá cẩn thận về lợi ích so với rủi ro.

Apixaban phải được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy thận nặng (creatinine độ thanh thải 15-29 mL/ phút)

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không có dữ liệu về việc sử dụng apixaban ở phụ nữ mang thai. Tránh sử dụng apixaban trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Phải đưa ra quyết định ngưng cho con bú hay ngừng/ kiêng điều trị apixaban có tính đến lợi ích của việc cho con bú đối với đứa trẻ và lợi ích của diều trị.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Apixaban Không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều Apixaban và xử trí

Quá liều và độc tính

Dùng quá liều apixaban có thể dẫn đến nguy cơ xuất huyết cao. 

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Trong trường hợp có biến chứng xuất huyết, phải ngừng điều trị và điều tra nguồn chảy máu. Cần cân nhắc việc bắt đầu điều trị thích hợp, ví dụ như phẫu thuật cầm máu, truyền huyết tương tươi đông lạnh hoặc sử dụng thuốc hỗ trợ điều trị ức chế yếu tố Xa.

Quên liều và xử trí

Nếu bỏ lỡ một liều thuốc, bệnh nhân nên uống thuốc ngay lập tức và sau đó tiếp tục với liều lượng hai lần mỗi ngày như trước.