Mercaptopurine: Chất chống ung thư trị bệnh bạch cầu lympho

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Mercaptopurine

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư và ức chế miễn dịch, thuốc chống chuyển hóa purin.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 50 mg.

Hỗn dịch uống: 20 mg/ml.

Thuốc Mercaptopurine được chỉ định để điều trị:

• Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho.
• Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy: Dùng đơn độc hoặc kết hợp với những thuốc chống ung thư khác. Tuy nhiên, phác đồ dùng những thuốc khác thấy có hiệu quả hơn.
• U lympho không phải Hodgkin: Dùng kết hợp với thuốc khác trong điều trị duy trì.
• Bệnh Crohn: Kiểm soát bệnh Crohn từ mức độ trung bình đến nặng hoặc mãn tính để duy trì kết quả điều trị ở bệnh nhân phụ thuộc corticosteroid và cải thiện tình trạng ở bệnh nhân bị bệnh Crohn có lỗ dò.
• Điều trị viêm loét ruột (đại tràng).

Mercaptopurin là một trong những chất tương tự purin có tác dụng ngăn cản sinh tổng hợp acid nucleic. Thuốc cạnh tranh với hypoxanthin và guanin về enzym hypoxanthin - guanin - phosphoribosyltransferase (HGPRTase) và bản thân thuốc được chuyển hóa trong tế bào thành một ribonucleotid, có chức năng đối kháng purin. Từ đó, ức chế tổng hợp RNA và DNA.

Mercaptopurin cũng là một thuốc ức chế miễn dịch mạnh, ức chế mạnh đáp ứng miễn dịch ban đầu, ức chế chọn lọc miễn dịch thể dịch và cũng có một ít tác dụng ức chế đáp ứng miễn dịch tế bào.

Hấp thu

Mercaptopurin hấp thu qua đường tiêu hóa không đều và không hoàn toàn. Sinh khả dụng tuyệt đối của mercaptopurin uống thấp hơn và rất thay đổi. Sau khi uống một liều duy nhất, nồng độ tối đa trong huyết thanh đạt được trong vòng 2 giờ và không phát hiện thấy thuốc trong huyết thanh sau 8 giờ.

Phân bố

Mercaptopurin và các chất chuyển hóa của thuốc được phân bố trong toàn bộ lượng nước của cơ thể. Thể tích phân bố của mercaptopurin thường vượt quá lượng nước toàn bộ trong cơ thể. Thuốc đi qua hàng rào máu - não, nhưng nồng độ trong dịch não tủy không đủ để điều trị bệnh bạch cầu màng não.

Chuyển hóa

Mercaptopurin bị oxy hóa mạnh và nhanh trong gan thành acid 6 - thiouric bởi enzym xanthin oxydase. Nhóm sulfhydryl của mercaptopurin có thể bị methyl hóa và sau đó oxy hóa. Cũng có thể có sự khử thiol, với phần lớn lưu huỳnh được bài tiết dưới dạng sulfat vô cơ.

Thải trừ

Sau khi tiêm tĩnh mạch mercaptopurin, thời gian bán thải của thuốc là 21 phút ở trẻ em và 47 phút ở người lớn. Mercaptopurin được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không biến đổi và các chất chuyển hóa. Khoảng một nửa liều uống vào được thải ra trong vòng 24 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Alopurinol: Với liều 300 - 600 mg mỗi ngày, alopurinol làm tăng khả năng gây độc của mercaptopurin, đặc biệt gây suy tủy.

Thuốc gây độc hại gan: Có thể tăng nguy cơ gây độc hại gan.

Doxorubicin: Đã thấy một tỷ lệ nhiễm độc gan cao ở người bệnh dùng mercaptopurin và doxorubicin.

5 - aminosalicylat (như olsalazin, mesalamin, sulfasalazin) khi phối hợp với mercaptopurin làm tăng độc tính với tủy xương.

Thuốc ức chế tủy xương như trimethoprim, sulfamethoxazol khi phối hợp với mercaptopurin gây ức chế mạnh tủy xương.

Warfarin: Mercaptopurin ức chế tác dụng chống đông của warfarin.

Không dùng đồng thời mercaptopurin với natalizumab, trastuzumab, vắc xin sống.

Không được dùng mercaptopurin trừ khi đã chẩn đoán chắc chắn là người bệnh bị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho hoặc bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng busulfan.

Mẫn cảm đối với mercaptopurin hoặc bất cứ thành phần nào của chế phẩm.

Người bệnh trước đây đã kháng mercaptopurin hoặc thioguanin.

Bệnh gan nặng, suy tủy xương nặng.

Người lớn

Mercaptopurin được dùng uống. Uống thuốc 1 - 2 giờ trước hoặc sau khi ăn. Trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, uống thuốc vào buổi chiều tối có thể làm giảm nguy cơ tái phát.

Điều trị bệnh bạch cầu cấp

Điều trị cảm ứng:

Phải xác định liều lượng của mercaptopurin cho từng người bệnh dựa trên đáp ứng lâm sàng, huyết học và dung nạp thuốc để đạt kết quả điều trị tối ưu với ADR tối thiểu.

Liều cảm ứng thường dùng 2,5 mg/kg hoặc 80 - 100 mg/m2 diện tích da 1 lần mỗi ngày. Nếu không có cải thiện lâm sàng hoặc bằng chứng rõ ràng về thuyên giảm huyết học và nếu độc tính không phát triển sau thời gian 4 tuần, có thể thận trọng tăng liều lên tới 5 mg/kg mỗi ngày.

Điều trị duy trì:

Liều thường dùng là 1,5 - 2,5 mg/kg x 1 lần/ngày.

Bệnh Crohn

Khởi đầu 1 - 1,5 mg/kg mỗi ngày (tối đa là 125 mg mỗi ngày).

Điều trị viêm loét ruột

Liều thường dùng là 1 - 1,5 mg/kg/ngày.

Trẻ em

Điều trị bệnh bạch cầu cấp

Điều trị cảm ứng:

Liều cảm ứng thường dùng là 2,5 mg/kg hoặc 70 mg/m2 diện tích da 1 lần mỗi ngày. Nếu không có cải thiện lâm sàng hoặc bằng chứng rõ ràng về thuyên giảm huyết học và nếu độc tính không phát triển sau thời gian 4 tuần, có thể thận trọng tăng liều lên tới 5 mg/kg mỗi ngày.

Điều trị duy trì:

Liều thường dùng là 1,5 - 2,5 mg/kg x 1 lần/ngày. Nên lưu ý là khi bệnh nhi bị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho đang thuyên giảm, có thể đạt hiệu quả điều trị cao khi phối hợp mercaptopurin với những thuốc khác (nhất là với methotrexat) để duy trì kết quả.

Bệnh Crohn

1 - 1,5 mg/kg mỗi ngày (tối đa 75 mg mỗi ngày).

Đối tượng khác

Suy thận

Dùng liều thấp hơn để tránh tăng tích lũy thuốc.

Suy gan

Cân nhắc việc giảm liều lượng.

Người cao tuổi

Khởi đầu với liều thấp.

Thường gặp

Suy tủy, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, ứ mật trong gan và hoại tử ổ trung tâm tiểu thùy (biểu hiện là tăng bilirubin huyết, tăng phosphatase kiềm và tăng AST), vàng da, cổ trướng, bệnh về não, sốt do thuốc, nhiễm độc thận, tăng sắc tố mô, ban, tăng acid uric huyết, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng, chán ăn, đau dạ dày và viêm niêm mạc.

Ít gặp

Khô, sẫm màu, ban tróc vảy, rụng tóc, viêm lưỡi, phân hắc ín, giảm tinh trùng.

Hiếm gặp

Đau khớp, loét miệng, viêm tụy, hoại tử gan.

Không xác định tần suất

Hạ đường huyết, cảm quang.

Lưu ý chung

Mercaptopurin có thể làm tăng nguy cơ ung thư. Cần theo dõi sự xuất hiện của khối u ác tính.

Mercaptopurin là thuốc có độc tính cao với chỉ số điều trị thấp, do đó phải dùng thuốc dưới sự giám sát thường xuyên của thầy thuốc có kinh nghiệm điều trị với những thuốc gây độc tế bào.

Tình trạng nhiễm khuẩn tăng và có khả năng biến chứng chảy máu có thể xảy ra. Vì những biến chứng này có thể gây tử vong, cần hướng dẫn người bệnh báo cho thầy thuốc nếu có sốt, viêm họng hoặc chảy máu bất thường hoặc vết thâm tím. Phải theo dõi cẩn thận tình trạng huyết học của người bệnh và thực hiện những xét nghiệm huyết học (hemoglobin hoặc hematocrit, số lượng bạch cầu, công thức bạch cầu và số lượng tiểu cầu) ít nhất một lần/tuần.

Vì thuốc có thể tác động chậm về huyết học và số lượng huyết cầu trong máu ngoại biên có thể giảm xuống trong nhiều ngày sau khi ngừng điều trị, nên phải tạm ngừng điều trị khi có dấu hiệu đầu tiên giảm bạch cầu nhiều hoặc nhanh hoặc suy giảm tủy xương khác thường. Nếu số lượng bạch cầu hoặc tiểu cầu vẫn không đổi trong 2 - 3 ngày hoặc tăng lên, có thể tiếp tục điều trị với mercaptopurin.

Làm tủy đồ (hút và/hoặc sinh thiết) có thể giúp phân biệt giữa tiến triển của bệnh bạch cầu, kháng thuốc và giảm sản tủy xương do mercaptopurin. Trong điều trị bệnh bạch cầu cấp, có thể dùng mercaptopurin khi có giảm tiểu cầu và chảy máu; trong một số trường hợp, chảy máu đã ngừng và số lượng tiểu cầu tăng trong khi điều trị với mercaptopurin. Quyết định tăng hay giảm liều lượng hoặc tiếp tục hay ngừng điều trị với mercaptopurin phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm bệnh đang được điều trị, tình trạng huyết học của người bệnh, tác dụng nhanh hay chậm về mặt huyết học và những biện pháp hỗ trợ sẵn có.

Điều trị suy tủy nặng có thể gồm liệu pháp hỗ trợ, kháng sinh chống biến chứng nhiễm khuẩn và truyền những thành phần của máu. Cũng như với những thuốc ức chế tủy xương khác, cần đặc biệt thận trọng khi dùng mercaptopurin cho người bệnh mới dùng thuốc ức chế tủy khác hoặc liệu pháp phóng xạ hoặc người bệnh có số lượng bạch cầu trung tính và/hoặc tiểu cầu suy giảm.

Phải xác định nồng độ transaminase, phosphatase kiềm và bilirubin huyết thanh mỗi tuần trong khi bắt đầu điều trị bằng mercaptopurin và mỗi tháng sau đó. Nên xét nghiệm thường xuyên hơn cho người bị bệnh gan từ trước hoặc người dùng những thuốc gây độc hại gan khác; phải đặc biệt thận trọng khi dùng đồng thời mercaptopurin và những thuốc gây độc hại gan khác. Nếu kết quả xét nghiệm cho thấy chức năng gan xấu đi và nếu xảy ra vàng da, gan to, chán ăn kèm đau ở vùng hạ sườn phải, hoặc những dấu hiệu khác về viêm gan nhiễm độc hoặc ứ mật, phải ngừng thuốc cho tới khi có thể xác định bệnh căn.

Nếu dùng đồng thời alopurinol và mercaptopurin, phải giảm liều mercaptopurin xuống còn 25 - 33% liều thường dùng. Tuy vậy, nên tránh dùng đồng thời những thuốc này vì liều mercaptopurin rất cần thay đổi khi có mặt alopurinol và nên dùng thioguanin thay cho mercaptopurin.

Người bệnh dùng mercaptopurin có thể biểu lộ giảm mẫn cảm tế bào và giảm loại bỏ ghép cùng loại. Gây miễn dịch đối với tác nhân gây nhiễm khuẩn hoặc vắc xin sẽ giảm ở những người bệnh này. Cần phải lưu ý những ảnh hưởng đó về mặt nhiễm khuẩn gian phát và nguy cơ ung thư sau này.

Thuốc có khả năng gây ung thư ở người, nhưng mức độ của nguy cơ này chưa được rõ. Cần điều chỉnh liều ở người bệnh có suy thận hoặc suy gan và phải dùng thận trọng ở người cao tuổi, vì độc tính của các thuốc ức chế miễn dịch tăng lên ở đối tượng này. Chú ý giảm liều ở người bị giảm chức năng thận, chức năng gan.

Tăng acid uric máu và/hoặc tăng acid niệu do dị hóa nhiều purin kèm theo phá hủy tế bào nhanh chóng ở bệnh nhân ung thư máu có thể xảy ra.

Nguy cơ viêm tụy ở bệnh nhân dùng mercaptopurine để điều trị bệnh Crohn, viêm loét đại tràng. Nếu có các biểu hiện của viêm tụy (đau thượng vị, đau lưng, sốt, buồn nôn, nồng độ amylase huyết thanh tăng cao), hãy ngừng điều trị vĩnh viễn.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Mercaptopurin có thể gây nguy hại cho thai khi dùng cho người mang thai. Chỉ nên dùng mercaptopurin trong thời kỳ mang thai nếu biết chắc chắn là lợi ích sẽ hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra đối với thai và phải thận trọng đặc biệt khi dùng mercaptopurin trong 3 tháng đầu thai kỳ. Nếu mercaptopurin được dùng trong thai kỳ hoặc nếu người bệnh có thai trong khi uống thuốc, phải báo cho người bệnh biết về mối nguy hại có thể xảy ra đối với thai. Báo cho phụ nữ có khả năng mang thai phải áp dụng biện pháp tránh thai hữu hiệu

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa biết mercaptopurin có vào sữa người hay không. Cần xem xét quyết định nên ngừng cho bú hoặc ngừng dùng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe & vận hành máy móc

Không có dữ liệu về ảnh hưởng của mercaptopurine trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng: Chán ăn, buồn nôn, nôn và ỉa chảy, suy tủy, rối loạn chức năng gan và viêm dạ dày - ruột.

Cách xử lý khi quá liều Mercaptopurine

Xử trí: Ngừng ngay thuốc, có thể gây nôn ngay, điều trị triệu chứng, nếu cần có thể truyền máu. Không có thuốc giải độc đặc hiệu với mercaptopurin. Thẩm tách không loại bỏ được mercaptopurin ra khỏi cơ thể.

Quên liều và xử trí

Liên hệ với bác sĩ để được hướng dẫn nếu bỏ lỡ một liều.