Pioglitazone: Thuốc chống đái tháo đường nhóm thiazolidindion

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Pioglitazone.

Loại thuốc

Thuốc chống đái tháo đường nhóm thiazolidindion.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim chứa 15 mg, 30 mg, 45 mg pioglitazone

Viên nén phối hợp chứa 30 mg pioglitazone với 2 mg glimepirid; 30 mg pioglitazone với 4 mg glimepirid; 30 mg pioglitazone với 500 mg metformin hydroclorid; 30 mg pioglitazone với 850 mg metformin hydroclorid.

Đái tháo đường typ 2 chưa kiểm soát được glucose huyết bằng chế độ ăn và luyện tập.

Pioglitazone có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với metformin (khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp sulfonylurê), hoặc với một sulfonylurê (khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp với metformin), hoặc phối hợp với cả hai (khi không chấp nhận dùng insulin do lối sống, do các vấn đề cá nhân khác, hoặc do béo).

Khi phối hợp metformin và một sulfonylurê cho kết quả điều trị kém, chứng tỏ giải phóng insulin kém và thêm pioglitazone sẽ ít có tác dụng. Trong trường hợp này, dùng insulin thích hợp hơn, trừ khi không chấp nhận insulin. Pioglitazone có thể phối hợp với insulin (các chuyên gia Việt Nam khuyến cáo không nên kết hợp các thuốc nhóm glitazone với insulin). 

Điều trị bằng pioglitazone chỉ được tiếp tục nếu nồng độ HbA1C giảm ít nhất 0,5% trong vòng 6 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị.

Pioglitazone là một thuốc chống đái tháo đường đường uống nhóm thiazolidindion (nhóm glitazon), có cấu trúc và tính chất dược lý tương tự troglitazon và rosiglitazon. Pioglitazone là một chất chủ vận của PPARg, các thụ thể này được tìm thấy nhiều ở mô mỡ, cơ xương và gan. Khi gắn với PPAR, thuốc làm tăng sao chép các gen đáp ứng với insulin điều hòa chuyển hóa glucose và lipid.

Tác dụng của thiazolidindion chủ yếu là làm tăng nhạy cảm của mô đích đối với insulin, cũng như làm giảm sản xuất glucose tại gan. Cũng giống như các dẫn xuất thiazolidindion khác, pioglitazone cải thiện sự kháng insulin trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 mà không kích thích giải phóng insulin từ tế bào b ở đảo tụy, vì thế tránh được nguy cơ hạ glucose máu.

Hấp thu

Hấp thu nhanh qua đường uống, nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 2 giờ, sinh khả dụng trên 80%.

Phân bố

Thể tích phân bố là 0,63 lít/kg.Trên 99% pioglitazone liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Pioglitazone chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu qua CYP 2C8 để tạo thành cả chất có hoạt tính và không có hoạt tính. Ngoài ra, pioglitazone còn chuyển hóa qua CYP 3A4 và một số nhóm khác, gồm cả CYP 1A1.

Thải trừ

Pioglitazone thải trừ qua nước tiểu (45%) và phân (55%), thời gian bán thải là 7 giờ, dạng chuyển hóa có hoạt tính có thời gian bán thải lên đến 24 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzym CYP 2C8:

Gemfibrozil ức chế CYP 2C8 nên làm tăng diện tích dưới đường cong của pioglitazone lên 3 lần, do đó cần giảm liều pioglitazone khi dùng cùng gemfibrozil hoặc các thuốc ức chế CYP 2C8.

Rifampicin gây cảm ứng CYP450 ở gan nên làm giảm diện tích dưới đường cong của pioglitazone xuống một nửa, do đó phải tăng liều pioglitazone khi dùng cùng rifampicin hoặc các thuốc cảm ứng enzym CYP 2C8.

Với thuốc tránh thai dạng phối hợp estrogen - progestin: 

Pioglitazone làm giảm nhẹ nồng độ đỉnh trong huyết thanh và diện tích dưới đường cong của estrogen, tuy nhiên hậu quả lâm sàng chưa rõ.

Với các thuốc ức chế CYP 3A4: Làm tăng AUC và nồng độ đỉnh trong huyết tương của pioglitazone. Hầu như không có tương tác về dược động học với ranitidin, một thuốc ức chế CYP 3A4 yếu.

Với các thuốc chuyển hóa qua hệ enzym CYP 3A4: Pioglitazone gây cảm ứng nhẹ enzym CYP 3A4 nên làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC của các thuốc chuyển hóa qua hệ enzym này như atorvastatin, midazolam, ethinylestradiol, nifedipin.

Với các thuốc chuyển hóa qua hệ enzym khác: Pioglitazone hầu như không có tương tác dược động học với các thuốc chuyển hóa qua CYP 2C9 (như warfarin), CYP 1A2 (như theophylin).

Với các thuốc chống đái tháo đường khác: Pioglitazone có tương tác dược lực học với insulin và các thuốc chống đái tháo đường glucose uống khác, do đó cần giảm liều các thuốc dùng cùng.

Tương tác với thực phẩm

Thức ăn về lâm sàng không ảnh hưởng nhiều, nhưng làm chậm thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương từ 3 - 4 giờ.

Mẫn cảm với pioglitazone hoặc với bất cứ thành phần nào trong công thức thuốc.

Đái tháo đường typ 1 hoặc đái tháo đường có tình trạng nhiễm toan - ceton.

Suy tim hoặc tiền sử suy tim độ III, IV theo phân loại NYHA.

Suy gan.

Ung thư bàng quang đang hoạt động hoặc tiền sử ung thư bàng quang. Tiểu máu đại thể không suy giảm.

Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú.

Đái tháo đường typ 2 nhưng đang trong tình trạng cấp của một bệnh mạn tính hay bệnh có tính chất cấp tính (hôn mê, nhồi máu cơ tim, đột quỵ).

Người lớn

Liều dùng thông thường là 15 - 30 mg/lần/24 giờ (dùng đơn độc hoặc phối hợp), cũng có thể tăng dần liều nếu đáp ứng không đủ lên đến tối đa là 45 mg/lần/24 giờ tùy theo đáp ứng. Pioglitazone có thể dùng cùng hoặc dùng xa bữa ăn.

Khi bắt đầu cho pioglitazon phối hợp với một sulfonylurê đang dùng, vẫn tiếp tục liều hiện dùng của thuốc này. Nếu có giảm glucose huyết, giảm liều của sulfonylurê. Đối với metformin, ít khi phải thay đổi liều. Đối với insulin, nếu có hạ glucose huyết, phải giảm 10 - 25% liều insulin.

Đối tượng khác 

Không cần thiết phải điều chỉnh liều pioglitazone đối với bệnh nhân suy thận. Dạng phối hợp pioglitazone với metformin chống chỉ định dùng trong suy thận (có nồng độ creatinin huyết thanh ít nhất là 1,5 mg/dl đối với nam hoặc 1,4 mg/dl đối với nữ). Trên bệnh nhân suy thận, nên khởi đầu bằng liều 1 mg glimepirid dùng hàng ngày trước khi phối hợp glimepirid với pioglitazone.

Suy tim độ II (theo phân loại NYHA) không được khuyến cáo dùng pioglitazone. Tuy nhiên, nếu buộc phải dùng, phải khởi đầu với liều dùng thấp nhất theo khuyến cáo, sau vài tháng có thể tăng dần liều với sự kiểm soát chặt chẽ về cân nặng, tình trạng phù và tiến triển của suy tim. Với bệnh nhân suy tim tâm thu (mức độ II trở xuống) kết hợp với đái tháo đường typ 2, có thể khởi đầu với liều 15 mg/lần/24 giờ (đơn trị liệu), nếu an toàn và dung nạp tốt, có thể chỉnh liều đến 30 mg/lần/24 giờ (đơn trị liệu) trước khi phối hợp 2 mg glimepirid với 30 mg pioglitazone dưới sự giám sát chặt chẽ về cân nặng, tình trạng phù và mức độ tiến triển của suy tim. 

Không cần chỉnh liều pioglitazone với bệnh nhân cao tuổi.

Liều duy trì pioglitazone trong công thức phối hợp với metformin cần phải được lưu ý khi dùng cho bệnh nhân già yếu, suy nhược hoặc suy dinh dưỡng, và những bệnh nhân có suy chức năng tuyến yên, tuyến thượng thận, suy chức năng gan, liều không được chỉnh tới liều tối đa của khuyến cáo. Nên bắt đầu điều trị với glimepirid 1 mg/lần/ngày trước khi bắt đầu liệu pháp phối hợp.

Thường gặp 

Tăng cân. Nhiễm trùng hô hấp. Tê cóng, lạnh. Gãy xương.

Ít gặp 

Viêm mũi xoang. Mất ngủ.

Hiếm gặp

Rối loạn thị giác (do ứ dịch sau mắt). Tăng enzym gan.

Lưu ý chung

Phù và tăng cân là nguy cơ thường gặp do đó làm tăng nguy cơ suy tim (đặc biệt khi phối hợp với insulin). Tất cả các bệnh nhân trước khi điều trị bằng pioglitazone phải được kiểm soát cân nặng và tình trạng phù.

Trước khi điều trị bằng pioglitazone, bệnh nhân phải được kiểm tra kỹ chức năng gan. Nếu enzym ALT tăng hơn 2,5 lần giới hạn bình thường cao thì không nên dùng pioglitazone. Nồng độ ALT cũng phải được kiểm tra định kỳ trong quá trình điều trị bằng pioglitazone. Nếu tăng trên 3 lần giới hạn trên của bình thường và vẫn duy trì trong lần kiểm tra tiếp theo thì phải ngừng điều trị. Pioglitazone cũng cần được chấm dứt điều trị khi vàng da xuất hiện.

Pioglitazone gây mất chất khoáng xương và làm tăng nguy cơ gãy xương ở phụ nữ và có thể ở cả nam giới mắc đái tháo đường typ 2.

Pioglitazone kích thích rụng trứng, do đó nguy cơ có thai nếu không áp dụng các biện pháp tránh thai từ trước; rụng trứng có thể xuất hiện trở lại với những bệnh nhân đã mãn kinh hoặc tiền mãn kinh. Nếu rối loạn kinh nguyệt xuất hiện, cần cân nhắc giữa lợi ích với nguy cơ của việc tiếp tục dùng piogliazone.

Giảm hemoglobin và hematocrit liên quan đến liều thường xuất hiện ở tuần thứ 4 đến tuần thứ 12 sau khi bắt đầu khởi trị bằng piogliazone.

Nhìn mờ, giảm thị lực có thể gặp trong quá trình điều trị bằng pioglitazone. Do vậy, tất cả các bệnh nhân phải được khám mắt định kỳ bởi các bác sĩ chuyên khoa mắt để phát hiện các tổn thương ở mắt, từ đó cân nhắc tiếp tục điều trị hay chuyển sang phương pháp trị liệu khác.

Cần thận trọng khi dùng pioglitazone kéo dài (trên 12 tháng) và/hoặc dùng liều cao (gây tích lũy) vì tăng nguy cơ gây ung thư bàng quang.

Bệnh nhân dùng pioglitazone kết hợp với insulin hoặc các thuốc trị đái tháo đường khác (đặc biệt là các chất kích thích tiết insulin như sulfonylureas) có thể có nguy cơ bị hạ đường huyết.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không dùng pioglitazone cho phụ nữ mang thai. Các nhà lâm sàng đều khuyên dùng insulin để kiểm soát glucose huyết ở phụ nữ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Pioglitazone qua được sữa mẹ và có thể ảnh hưởng đến con. Chống chỉ định dùng pioglitazone trong thời kỳ cho con bú

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Pioglitazone không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tuy nhiên, những bệnh nhân bị rối loạn thị giác nên thận trọng khi lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quá liều Pioglitazone và xử trí

Quá liều và độc tính

Nguy cơ hạ glucose huyết có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời pioglitazone với các thuốc chống đái tháo đường khác. 

Quá liều và xử lý

Cần giảm liều các thuốc dùng cùng.

Các biện pháp hỗ trợ điều trị triệu chứng và tổng quát nên được thực hiện trong trường hợp quá liều.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.