Probenecid: Thuốc làm tăng đào thải acid uric

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Probenecid

Loại thuốc

Thuốc làm tăng đào thải acid uric

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 500 mg

Viên nén bao phim: 500 mg

Điều trị tăng acid uric huyết do bệnh gout (viêm khớp mạn tính và có tophi do gout) giai đoạn mạn tính.

Điều trị tăng acid uric huyết thứ phát do các nguyên nhân khác như sau khi dùng thuốc lợi tiểu thiazide, furosemide, acid ethacrynic, pyrazinamide hay ethambutol (trừ thứ phát do hóa trị liệu ung thư, xạ trị, bệnh ung thư).

Hỗ trợ liệu pháp kháng sinh để tăng và kéo dài nồng độ thuốc trong huyết tương ở một số trường hợp hạn chế, như phối hợp probenecid với amoxicillin để điều trị nhiễm lậu cầu nhạy cảm không tiết penicillinase và không biến chứng; với cefuroxime khi lậu cầu sản xuất penicillinase, với cefoxitin để điều trị ngoại trú viêm vùng chậu cấp, với penicillin G procaine trong điều trị ngoại trú giang mai thần kinh. 

Dự phòng nhiễm độc thận do cidofovir.

Probenecid là một dẫn chất của sulfonamide, có tính chất bài tiết acid uric niệu và ức chế ống thận tiết một số acid hữu cơ yếu (penicillin và một vài kháng sinh beta-lactam).

Probenecid cạnh tranh ức chế tái hấp thu tích cực acid uric ở ống lượn gần nên làm tăng bài tiết acid uric vào nước tiểu và làm giảm nồng độ acid uric trong huyết tương.

Bằng cách làm giảm nồng độ acid uric huyết tương xuống dưới giới hạn hòa tan, probenecid có thể làm giảm hoặc ngăn chặn lắng đọng urate, hình thành tophi và các biến đổi mạn tính ở khớp; thúc đẩy làm tan các lắng đọng urate đã có, và sau vài tháng điều trị, số lần các cơn gout cấp giảm. Probenecid không có tác dụng giảm đau và chống viêm.

Probenecid được dùng để hỗ trợ liệu pháp kháng sinh, làm tăng nồng độ một số kháng sinh (penicillin, một số kháng sinh nhóm cephalosporin) trong máu, tăng thời gian bán thải và kéo dài thời gian tác dụng, do probenecid có tác dụng ức chế cạnh tranh tiết các acid hữu cơ yếu ở ống lượn gần và ống lượn xa.

Ngoài ra, probenecid còn ức chế vận chuyển nhiều thuốc và hợp chất nội sinh ở thận và/hoặc mật, cũng như vận chuyển vào và ra khỏi dịch não tủy.

Hấp thu

Sau khi uống, probenecid được hấp thu nhanh và hoàn toàn. Nồng độ trong huyết tương từ 40 – 60 mcg/mL ức chế tối đa bài tiết các penicillin ở ống thận, nồng độ từ 100 – 200 mcg/mL có tác dụng tăng đào thải acid uric.

Phân bố

Probenecid liên kết mạnh với protein huyết tương (75 – 90%). Nồng độ trong dịch não tủy đạt khoảng 2% nồng độ thuốc trong huyết tương. Probenecid qua được nhau thai.

Chuyển hóa

Probenecid chuyển hóa chậm ở gan. Các dẫn chất chuyển hóa của probenecid còn giữ được một phần hoạt tính làm tăng thải trừ acid uric.

Thải trừ

Với liều 2 g, thời gian bán thải của probenecid dao động từ 4 – 17 giờ. Thời gian bán thải giảm khi giảm liều xuống 500 mg.

Một phần nhỏ probenecid được lọc qua cầu thận, phần lớn được bài tiết qua ống thận ở ống lượn gần theo cơ chế vận chuyển tích cực.

Probenecid được tái hấp thu gần như hoàn toàn ở ống lượn gần trong điều kiện pH nước tiểu acid. Ngược lại, kiềm hóa nước tiểu làm giảm tái hấp thu probenecid. Tuy điều này cũng làm tăng bài tiết thuốc, nhưng hiệu quả của probenecid không giảm đáng kể. 

Hai ngày sau khi uống liều duy nhất 2 g, 5 – 11% liều dùng được bài xuất qua nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn, 16 – 33% dưới dạng dẫn chất chuyển hóa monoacyl glucuronide, phần còn lại phân đều cho 4 dẫn chất chuyển hóa khác.

Tương tác với các thuốc khác:

• Không nên phối hợp probenecid với ketorolac (làm tăng độc tính của ketorolac trên thận, tiêu hóa và huyết học) hoặc với methotrexate (làm tăng nồng độ trong máu và độc tính của methotrexate).
• Tăng tác dụng và độc tính của một số thuốc khác: Probenecid làm tăng nồng độ trong huyết tương nên có thể làm tăng tác dụng và độc tính của kháng sinh nhóm carbapenem, kháng sinh nhóm cephalosporin, dapsone, thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), kháng sinh quinolone, các sulfamide hạ đường huyết, natri benzoate, các dẫn chất của theophylline, zidovudine, zalcitabine. 
• Làm giảm tác dụng của probenecid:
  • Phối hợp probenecid với aspirin liều cao hay với các dẫn chất của salicylate làm giảm tác dụng đào thải acid uric của mỗi thuốc.
  • Một số thuốc có khả năng làm tăng acid uric máu như thuốc lợi tiểu, pyrazinamide, diazoxide, rượu, do đó nếu dùng cùng với probenecid sẽ cần tăng liều probenecid để đạt hiệu quả hạ acid uric máu.
  • Các thuốc điều trị ung thư cũng làm tăng nồng độ urate huyết tương, tuy nhiên nếu dùng cùng với probenecid sẽ làm tăng nguy cơ bệnh thận do acid uric.

• Tiền sử dị ứng với probenecid;
• Rối loạn chức năng đông máu;
• Sỏi thận, đặc biệt là sỏi urate;
• Sử dụng cùng aspirin hay các dẫn chất salicylate;
• Cơn gout cấp;
• Rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp;
• Trẻ em dưới 2 tuổi;
• Suy thận có hệ số thanh thải creatinine < 30 mL/phút;
• Tăng acid uric huyết thứ phát do các bệnh máu ác tính.

Cách dùng Probenecid

Probenecid được dùng qua đường uống, trong bữa ăn để giảm kích ứng đường tiêu hóa.

Trong thời gian điều trị nên bù đủ dịch để đảm bảo bài niệu và nên duy trì pH nước tiểu kiềm.

Liều dùng của probenecid nên được hiệu chỉnh tùy theo đáp ứng và mức độ dung nạp thuốc của bệnh nhân.

Đối với trẻ < 6 tuổi, cần nghiền viên nén chứa probenecid sau đó trộn với sữa chua hoặc các dung dịch lỏng có đường.

Người lớn

Tăng acid uric máu trong bệnh gout:

• Khi đã hết đợt cấp, khởi đầu với liều thấp 250 mg x 2 lần/ngày trong tuần đầu tiên để tránh gây đợt cấp khác, sau đó tăng lên 500 mg x 2 lần/ngày.
• Nếu không đạt được tác dụng điều trị, tăng dần liều thêm 500 mg sau mỗi 4 tuần đến khi đạt liều tối đa 2 g/ngày.
• Khi không xuất hiện cơn gout cấp trong vòng 6 tháng kể từ thời điểm bắt đầu điều trị, có thể giảm liều 500 mg sau mỗi 6 tháng đến khi đạt liều tối thiểu kiểm soát được nồng độ acid uric huyết thanh và duy trì liên tục điều trị probenecid ở mức liều này.

Phối hợp với liệu pháp kháng sinh họ beta-lactam: 

• Liều thường dùng của probenecid là 500 mg/lần x 4 lần/ngày. Lưu ý nếu tình trạng suy thận của bệnh nhân đủ để giảm thải trừ kháng sinh như mong muốn thì không nên sử dụng thêm probenecid. 
• Liều khuyến cáo để điều trị nhiễm trùng do lậu cầu không có biến chứng gây bởi các chủng Neisseria gonorrhoeae nhạy cảm không tiết penicillinase: Uống 1 g probenecid với 3 g amoxicillin liều duy nhất, sau đó tiếp tục dùng doxycycline 100 mg x 2 lần/ngày x 7 ngày.
• Liều khuyến cáo để điều trị nhiễm trùng do lậu cầu không có biến chứng gây bởi các chủng Neisseria gonorrhoeae nhạy cảm tiết penicillinase: Uống 1 g probenecid với 1 g cefuroxime liều duy nhất, sau đó tiếp tục dùng doxycycline 100 mg x 2 lần/ngày x 7 ngày.
• Liều khuyến cáo để điều trị nhiễm trùng vùng chậu cấp: Uống 1 g probenecid kết hợp với tiêm bắp 2 g cefoxitin liều duy nhất, sau đó tiếp tục dùng doxycycline 100 mg x 2 lần/ngày trong 10 – 14 ngày.
• Liều khuyến cáo để điều trị giang mai thần kinh: Uống 500 mg probenecid x 4 lần/ngày kết hợp với tiêm bắp procaine penicillin G 2,4 triệu IU/ngày trong 10 – 14 ngày, sau đó tiêm bắp benzathine penicillin đơn 2,4 triệu IU x 1 tuần/lần trong 3 tuần tiếp theo không kèm theo dùng probenecid.

Dự phòng độc tính trên thận gây ra bởi cidofovir: Uống 2 g probenecid 3 giờ trước khi truyền cidofovir và lặp lại liều 1 g probenecid sau khi kết thúc truyền cidofovir 2 giờ và 8 giờ (tổng liều probenecid là 4 g).

Trẻ em

Probenecid chỉ được chỉ định cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên trong trường hợp phối hợp với liệu pháp kháng sinh họ beta-lactam. 

Liều dùng cho trẻ từ 2 – 14 tuổi: Khởi đầu 25 mg/kg/ngày, chia làm 4 lần, sau đó tăng lên 40 mg/kg/ngày, chia làm 4 lần. 

Trẻ em cân nặng trên 50 kg và trẻ em trên 15 tuổi có thể dùng liều của người lớn.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận: Có thể cần tăng liều lượng. 

Thường gặp 

Đau đầu, chán ăn, buồn nôn, nôn, đau lợi, cảm giác chóng mặt, tăng số lần tiểu tiện.

Ít gặp 

Tiểu ra máu, khó tiểu, đau phần lưng dưới hoặc đau một bên, đỏ bừng mặt. 

Hiếm gặp

Phản ứng phản vệ kèm theo sốt, viêm da, ngứa, mày đay, ban da, rất hiếm khi gặp sốc phản vệ hoặc hội chứng Stevens - Johnson; hoại tử gan, hội chứng thận hư, thiếu máu bất sản, thiếu máu tán huyết ở bệnh nhân thiếu hụt enzyme G6PD.

Lưu ý chung

Thận trọng khi dùng thuốc ở những bệnh nhân có tiền sử loét tiêu hóa.

Khi bắt đầu dùng probenecid, sỏi acid uric có thể hình thành do tăng nồng độ acid uric trong ống thận, dẫn đến tình trạng tiểu máu, cơn đau quặn thận, đau xương sườn - đốt sống. 

Cần đảm bảo bù đủ lượng dịch (2 – 3 L/ngày) và kiềm hóa nước tiểu nếu nồng độ acid uric huyết tương ban đầu ở mức cao.

Không nên phối hợp với các kháng sinh nhóm penicillin cho bệnh nhân suy thận.

Cần ngừng sử dụng thuốc ngay nếu các phản ứng quá mẫn xuất hiện. 

Bắt đầu dùng probenecid khi cơn gout cấp có sự thuyên giảm. Tần suất xuất hiện các cơn gout cấp có thể tăng lên trong 6 – 12 tháng đầu sử dụng thuốc. Tiếp tục dùng probenecid và colchicine hoặc các chất chống viêm khác để kiểm soát cơn cấp tính nếu xảy ra trong quá trình điều trị với probenecid.

Probenecid không có tác dụng trên bệnh nhân suy thận có ClCr < 30 mL/phút.

Probenecid có thể gây dương tính giả với xét nghiệm tìm glucose trong nước tiểu bằng phương pháp Benedict.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Nhà sản xuất cho rằng thuốc qua được nhau thai và xuất hiện trong máu cuống nhau thai. Các số liệu cho thấy không có sự liên quan nào giữa thuốc và dị tật bẩm sinh, cũng như chưa ghi nhận tác dụng có hại nào đến mẹ và con. Tuy vậy, chỉ dùng probenecid khi thật cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không có dữ liệu về khả năng bài tiết của probenecid vào sữa mẹ nên cần tránh cho trẻ bú mẹ khi mẹ đang được điều trị bằng probenecid.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Probenecid có thể gây đau đầu, cảm giác chóng mặt nên cần thận trọng với người lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Thông tin về quá liều của probenecid còn rất hạn chế. Trong một báo cáo quá liều probenecid, các triệu chứng nhiễm độc sau khi uống 47,5 g thuốc gồm có: Nôn, buồn nôn, chán ăn, run, động kinh cơn lớn, rối loạn thị giác, cơn gout cấp, hôn mê và suy hô hấp.

Cách xử lý khi quá liều

Cho uống than hoạt tính, gây nôn và rửa dạ dày để loại bỏ và ngăn cản hấp thu phần thuốc còn lưu lại trong đường tiêu hóa. 

Chưa có phương pháp giải độc đặc hiệu, chủ yếu điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Nếu có triệu chứng kích thích thần kinh, có thể điều trị bằng barbiturate tác dụng ngắn.