Palbociclib: Đột phá trong điều trị ung thư vú

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Palbociclib

Loại thuốc

Chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc có dạng viên nén bao phim và viên nang, với các hàm lượng 75 mg, 100 mg và 125 mg Palbociclib.

Palbociclib được chỉ định để điều trị ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn, có thụ thể hormone (HR) dương tính nhưng HER2 âm tính:

• Kết hợp với chất ức chế aromatase;
• Kết hợp với fulvestrant ở phụ nữ đã từng điều trị nội tiết trước đó.

Ở phụ nữ tiền mãn kinh hoặc quanh thời kỳ mãn kinh, liệu pháp nội tiết nên được kết hợp với chất chủ vận hormone giải phóng hormone luteinizing (LHRH).

Palbociclib tác động bằng cách ức chế CDK4 và CDK6, từ đó kìm hãm quá trình phân chia tế bào thông qua việc ngăn chặn bước chuyển từ pha G1 sang pha S của chu kỳ tế bào. Các nghiên cứu trên nhiều dòng tế bào ung thư vú cho thấy thuốc có hiệu quả rõ rệt đối với ung thư vú thể luminal, đặc biệt là các khối u ER dương tính.

Trong các dòng tế bào được nghiên cứu, việc thiếu protein retinoblastoma (Rb) có liên quan đến sự suy giảm tác dụng của Palbociclib. Tuy nhiên, khi đánh giá trên các mẫu khối u tươi, không ghi nhận mối tương quan rõ ràng giữa mức biểu hiện RB1 và đáp ứng điều trị. Kết quả tương tự cũng được quan sát trong các mô hình in vivo sử dụng mô hình ghép tế bào ung thư từ bệnh nhân (PDX). Những dữ liệu lâm sàng hiện có được tổng hợp và trình bày trong các phần về hiệu quả và độ an toàn của thuốc.

Hấp thu

Sau khi uống Palbociclib, nồng độ đỉnh trong huyết tương thường xuất hiện sau khoảng 4 - 12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của thuốc ở liều 125 mg vào khoảng 46%. Trong khoảng liều từ 25 đến 225 mg, cả AUC và Cmax nhìn chung tăng theo liều dùng. Khi dùng mỗi ngày một lần, nồng độ ổn định của Palbociclib được thiết lập sau khoảng 8 ngày, kèm theo hiện tượng tích lũy với hệ số trung bình 2,4 (khoảng 1,5 - 4,2).

Phân bố

Palbociclib có mức độ liên kết với protein huyết tương người khoảng 85% trong các nghiên cứu in vitro và không thay đổi đáng kể theo nồng độ thuốc. Tỷ lệ thuốc ở dạng tự do trong huyết tương (fu) có xu hướng tăng lên ở bệnh nhân có suy giảm chức năng gan. Không ghi nhận mối liên quan rõ rệt giữa tỷ lệ Palbociclib ở dạng tự do trong huyết tương và mức độ suy giảm chức năng thận. Trong các nghiên cứu in vitro, Palbociclib đi vào tế bào gan người chủ yếu bằng cơ chế khuếch tán thụ động. Hoạt chất này cũng không phải là cơ chất của các chất vận chuyển OATP1B1 và OATP1B3.

Chuyển hóa

Palbociclib được chuyển hóa chủ yếu tại gan, với sự tham gia chính của hệ enzyme cytochrome P450 3A (CYP3A) và sulfotransferase 2A1. Các con đường chuyển hóa chính gồm oxy hóa và sulfon hóa, trong khi acyl hóa và glucuronid hóa chỉ đóng vai trò thứ yếu. Sau quá trình này, thuốc tạo ra các chất liên hợp glucuronide và acid sulfamic không còn hoạt tính. Trong số các chất chuyển hóa lưu hành, dạng glucuronide là phổ biến nhất, chiếm khoảng 1,5% liều dùng được bài tiết.

Thải trừ

Palbociclib được đào thải chủ yếu qua phân sau khi đã được chuyển hóa tại gan. Ngược lại, bài xuất qua thận chỉ góp phần nhỏ vào quá trình thải trừ, với tỷ lệ khoảng 17,5% liều dùng được loại bỏ theo con đường này.

Cần hạn chế phối hợp Palbociclib với các thuốc ức chế mạnh CYP3A, vì có thể làm tăng nồng độ thuốc trong máu và nguy cơ độc tính. Nhóm này bao gồm các thuốc như clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole, cũng như bưởi và nước ép bưởi, do khả năng ức chế chuyển hóa qua CYP3A.

Không nên dùng Palbociclib cùng với các chất cảm ứng mạnh enzym CYP3A, vì chúng có thể làm giảm nồng độ thuốc và làm suy yếu hiệu quả điều trị. Nhóm này bao gồm carbamazepine, enzalutamide, phenytoin, rifampin và thảo dược Hypericum perforatum (St. John’s wort).

Tương tác giữa Palbociclib và statin: Khi Palbociclib được dùng cùng các statin chuyển hóa qua CYP3A4 và/hoặc BCRP, nồng độ statin trong máu có thể tăng lên, làm gia tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Một số ca lâm sàng, kể cả trường hợp tử vong, đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng đồng thời Palbociclib với simvastatin hoặc atorvastatin, cho thấy cần đặc biệt thận trọng khi phối hợp các thuốc này.

Người có tiền sử dị ứng với Palbociclib hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc không nên sử dụng.

Không dùng đồng thời với các chế phẩm chứa Hypericum perforatum (St. John’s wort) do nguy cơ tương tác làm giảm hiệu quả điều trị.

Liều dùng

Người lớn

Liều dùng thông thường của Palbociclib là 125 mg mỗi ngày một lần, uống liên tục trong 21 ngày, sau đó ngừng 7 ngày để hoàn tất một chu kỳ 28 ngày (phác đồ 3 tuần dùng - 1 tuần nghỉ). Việc điều trị được duy trì chừng nào bệnh nhân còn đáp ứng lâm sàng và chưa xuất hiện tác dụng không dung nạp nghiêm trọng.

Trẻ em

Không có cơ sở chỉ định Palbociclib trong điều trị ung thư vú ở trẻ em. Tính hiệu quả và độ an toàn của thuốc ở bệnh nhi và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi hiện vẫn chưa được xác lập.

Cách dùng

Palbociclib được dùng đường uống, có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn. Trong suốt quá trình điều trị, cần tránh dùng bưởi hoặc nước ép bưởi do nguy cơ làm thay đổi nồng độ thuốc trong máu.

Thuốc ở dạng viên nén phải được nuốt nguyên viên, không nhai, không nghiền hay bẻ nhỏ trước khi uống. Không sử dụng các viên bị nứt, vỡ hoặc hư hỏng, vì có thể ảnh hưởng đến liều dùng và độ an toàn khi điều trị.

Các tác dụng không mong muốn đã được ghi nhận khi dùng Palbociclib bao gồm nhiễm trùng, đặc biệt liên quan đến giảm bạch cầu trung tính, kèm theo giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu, trong một số trường hợp có thể xuất hiện giảm bạch cầu trung tính kèm sốt.

Người bệnh cũng có thể gặp mệt mỏi, suy nhược, sốt, giảm cảm giác thèm ăn, cùng với các rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy và viêm miệng. Các phản ứng trên da và phần phụ gồm rụng tóc, phát ban, da khô, đôi khi có hội chứng đỏ da lòng bàn tay - bàn chân hoặc hiếm gặp hơn là lupus ban đỏ da và hồng ban đa dạng.

Một số bệnh nhân còn ghi nhận rối loạn vị giác, nhìn mờ, tăng tiết nước mắt, khô mắt, chảy máu cam, huyết khối tĩnh mạch và bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi. Xét nghiệm có thể cho thấy tăng men gan (ALT, AST) và tăng creatinin máu trong quá trình điều trị.

Lưu ý chung

Lưu ý chung khi sử dụng Palbociclib:

• Chỉ sử dụng Palbociclib theo đơn của bác sĩ chuyên khoa ung bướu, không tự ý mua hoặc thay đổi liều.
• Cần theo dõi công thức máu định kỳ, đặc biệt trong các chu kỳ đầu, do thuốc thường gây giảm bạch cầu trung tính và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng.
• Khi có các dấu hiệu như sốt, ớn lạnh, đau họng, mệt mỏi bất thường, cần báo ngay cho bác sĩ.
• Không dùng thuốc cùng bưởi hoặc nước ép bưởi vì có thể làm tăng nồng độ Palbociclib trong máu và tăng nguy cơ độc tính.
• Tránh phối hợp với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng mạnh CYP3A nếu không có hướng dẫn y tế, vì có thể làm thay đổi hiệu quả và độ an toàn của thuốc.
• Phải thông báo cho bác sĩ về tất cả các thuốc, thảo dược, thực phẩm chức năng đang dùng để phòng tránh tương tác nguy hiểm.
• Uống thuốc nguyên viên, không nhai, không nghiền hoặc bẻ nhỏ.
• Không sử dụng viên thuốc bị nứt, vỡ hoặc đổi màu.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và một thời gian sau khi ngừng thuốc.
• Không cho con bú trong thời gian dùng Palbociclib.
• Cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc, vì thuốc có thể gây mệt mỏi, chóng mặt.
• Bệnh nhân suy gan hoặc suy thận cần được theo dõi chặt chẽ và điều chỉnh liều nếu cần.
• Không tự ý ngừng thuốc khi chưa có chỉ định, ngay cả khi triệu chứng đã cải thiện.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Hiện nay chưa có đủ dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng Palbociclib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể gây độc tính đối với hệ sinh sản, vì vậy không khuyến cáo dùng Palbociclib trong thai kỳ. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Hiện chưa rõ Palbociclib có bài tiết vào sữa mẹ hay không, do chưa có nghiên cứu đầy đủ trên người hoặc động vật. Tuy nhiên, do nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ bú mẹ, không nên cho con bú trong thời gian đang điều trị bằng Palbociclib.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Palbociclib nhìn chung chỉ ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, do thuốc có thể gây mệt mỏi, người bệnh cần thận trọng khi tham gia giao thông hoặc làm việc với máy móc, đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Khi dùng Palbociclib quá liều, người bệnh có thể gặp các biểu hiện độc tính trên đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn và độc tính huyết học, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính. Những tác dụng này làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và suy giảm thể trạng, do đó cần được theo dõi y khoa chặt chẽ.

Cách xử lý khi quá liều

Hiện chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho Palbociclib. Việc xử trí chủ yếu là điều trị hỗ trợ và theo dõi triệu chứng, bao gồm theo dõi công thức máu, kiểm soát buồn nôn, bù dịch và phòng ngừa nhiễm trùng nếu cần. Trong mọi trường hợp nghi ngờ quá liều, người bệnh cần được đưa đến cơ sở y tế để được đánh giá và can thiệp kịp thời.

Quên liều và xử trí

Khi quên một liều Palbociclib, người bệnh cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều kế tiếp theo đúng lịch điều trị đã được chỉ định. Không được uống hai liều cùng lúc hoặc tăng liều để bù lại, vì điều này có thể làm tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính và các rối loạn huyết học nghiêm trọng.

Nếu phát hiện quên liều quá gần với thời điểm uống liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều cũ và tiếp tục liệu trình như bình thường. Trong trường hợp quên liều nhiều lần hoặc không chắc chắn về cách xử trí, người bệnh nên liên hệ với bác sĩ hoặc dược sĩ để được hướng dẫn, nhằm đảm bảo hiệu quả và độ an toàn của quá trình điều trị.