Thuốc Eliquis 2.5mg Pfizer phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, đột quỵ (20 viên)

Chỉ định

Thuốc Eliquis chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

• Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (Venous Thromboembolic Events - VTE) ở bệnh nhân trưởng thành đã trải qua phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình.
• Phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF), có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ, như trước đó đã bị đột quỵ hoặc thiếu máu não cục bộ tạm thời (TIA); tuổi > 75; tăng huyết áp, đái tháo đường, suy tim có triệu chứng (2 độ II theo phân loại của Hiệp hội tim mạch New York - NYHA).
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và tắc mạch phổi (PE), và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi ở người lớn.

Dược lực học

Nhóm dược lý lâm sàng: Chất chống đông máu, chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa.

Cơ chế hoạt động

Apixaban là một chất ức chế mạnh, dùng qua đường uống ức chế trực tiếp, thuận nghịch và có tính chọn lọc cao vị trí tác dụng của yếu tố Xa. Apixaban không đòi hỏi phải có antithrombin III để có tác dụng chống đông máu. Apixaban ức chế yếu tố Xa tự do và yếu tố Xa đã gắn huyết khối và hoạt tính của prothrombinase. Apixaban không có tác dụng trực tiếp lên kết tập tiểu cầu nhưng gián tiếp ức chế kết tập tiểu cầu khởi phát bởi thrombin.

Bằng cách ức chế yếu tố Xa, apixaban ngăn cản sự hình thành thrombin và sự phát triển cục máu đông. Các nghiên cứu tiền lâm sàng của apixaban trên mô hình động vật đã chứng minh apixaban chống đông máu hiệu quả trong ngăn ngừa huyết khối ở động mạch và tĩnh mạch ở những liều vẫn có tác dụng duy trì cầm máu.

Tác động được lực học

Tác động được lực học của apixaban phản ảnh cơ chế tác dụng của nó (sự ức chế yếu tố Xa).

Do kết quả của sự ức chế yếu tố Xa, apixaban kéo dài thời gian trong các xét nghiệm đông máu như thời gian prothrombin (Prothrombin Time - PT), INR và thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (Activated Partial Thromboplastin Time<aP). Những thay đổi quan sát thấy trong các xét nghiệm đông máu này ở liều trị liệu dự kiến là nhỏ và có độ biến thiên cao.

Không nên dùng những thay đổi này để đánh giá tác động được lực học của apixaban. Trong xét nghiệm sản sinh thrombin, apixaban giảm thrombin nội sinh tiềm tàng, một thước đo sự sản sinh thrombin trong huyết tương ở người.

Apixaban cũng thể hiện hoạt tính kháng yếu tố Xa, bằng chứng là việc giảm hoạt tính của enzym yếu tố Xa trong nhiều bộ kit thương mại kháng yếu tố Xa, tuy nhiên kết quả giữa các bộ kít là khác nhau. Chỉ có sẵn dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng cho phép định lượng tạo màu Heparin Rotachrom".

Hoạt tính kháng yếu tố Xa có mối tương quan tuyến tính chặt chẽ với nồng độ apixaban trong huyết tương, đạt giá trị cực đại tại thời điểm nồng độ apixaban trong huyết tương đạt đỉnh. Mối tương quan giữa nồng độ apixaban trong huyết tương và hoạt tính kháng yếu tố Xa gần như là tuyến tính trên một phạm vi rộng của liều dùng apixaban.

Ở bệnh nhân dùng apixaban đề phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối, các kết quả cho thấy mức độ dao động từ đỉnh đến đây là dưới 1,6 lần. Ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim dùng apixaban đề phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch toàn thân, các kết quả cho thấy mức độ dao động từ định đến đây là dưới 1,7 lần. Ở bệnh nhân dùng apixaban để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi hoặc phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi, các kết quả cho thấy mức độ dao động từ đỉnh đến đáy là dưới 2,2 lần.

* Nhóm đối tượng được điều chỉnh liều dùng dựa trên tiêu chí giảm 2 trong 3 liệu trong nghiên cứu Aristotle.

Mặc dù liệu pháp điều trị với apixapan không đòi hỏi phải theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc trong máu, xét nghiệm tính đối kháng yếu tố Xa có hiệu chuẩn có thể có ích trong những trường hợp đặc biệt khi biết được nồng độ apixaban trong máu có thể hỗ trợ cho các quyết định lâm sàng, ví dụ như quá liều và phẫu thuật khẩn cấp.

Hiệu quả và an toàn lâm sàng

Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp): Phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình.

Chương trình thử nghiệm lâm sàng của apixaban được thiết kế để chứng minh tính hiệu quả và an toàn của apixaban trong phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên nhiều đối tượng bệnh nhân trưởng thành trái qua phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình.

Tổng số 8,464 bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên vào hai nghiên cứu then chốt, mù đôi, đa quốc gia so sánh apixaban 2,5 mg dùng đường uống ngày hai lần (4.236 bệnh nhân) hoặc enoxaparin 40 mg ngày một lần (4.228 bệnh nhân). Bao gồm trong tổng số này là 1.262 bệnh nhân (618 trong nhóm apixaban) từ 75 tuổi trở lên, 1.004 bệnh nhân (499 trong nhóm apixaban) có trọng lượng cơ thể thấp (< 60 kg), 1.495 bệnh nhân (743 trong nhóm apixaban) có BMI 233 kg/mẻ, và 415 bệnh nhân (203 trong nhóm apixaban) bị suy thận trung bình.

Nghiên cứu ADVANCE-3 bao gồm 5,407 bệnh nhân được thay thế khớp háng theo chương trình, và nghiên cứu ADVANCE-2 bao gồm 3.057 bệnh nhân được thay thế khớp gối theo chương trình.

Các đối tượng dùng apixaban 2,5 mg qua đường uống ngày 2 lần (po bid) hoặc enoxaparin 40 mg tiêm dưới da ngày 1 lần (sc od).

Liều apixaban đầu tiên được cho dùng 12 đến 24 giờ sau phẫu thuật, trong khi enoxaparin được bắt đầu cho dùng 9 đến 15 giờ trước phẫu thuật. Cả apixaban và enoxaparin đều được cho dùng trong 32-38 ngày trong nghiên cứu ADVANCE-3 và trong 10-14 ngày trong nghiên cứu ADVANCE-2.

Dựa trên bệnh sử của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu ADVANCE-3 và ADVANCE-2 (8.464 bệnh nhân), 46% bị tăng huyết áp, 10% bị tăng lipid máu, 9% bị bệnh tiểu đường, và 8% bị bệnh động mạch vành.

Apixaban cho thấy có mức giảm vượt trội về mặt thống kê ở tiêu chí đánh giá chính là tiêu chí tổng hợp của tất cả các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tử vong do mọi nguyên nhân, và ở tiêu chí đánh giá biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch nghiêm trọng là tiêu chí phức hợp của huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần, tắc mạch phổi khủng gây tử vong, và tử vong liên quan đến biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, so với enoxaparin trong ca phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình (xem Bảng 4).

Tiêu chí đánh giá về độ an toàn đối với xuất huyết nghiêm trọng, một tiêu chí phức hợp của xuất huyết nghiêm trọng và xuất huyết không nghiêm trọng có ý nghĩa lâm sàng (Clinically Relevant Non-Major - CRNM), và tất cả các loại xuất huyết cho thấy tỷ lệ tương tự ở các bệnh nhân được điều trị với apixaban 2,5 mg so với enoxaparin 40 mg (xem Bảng 5). Tất cả các loại xuất huyết bao gồm cả xuất huyết tại vị trí phẫu thuật.

Tỷ lệ tổng thể của các tác dụng không mong muốn xuất huyết, thiếu máu và transaminase bất thường (ví dụ, nồng độ ALT) có trị số thấp hơn ở những bệnh nhân dùng apixaban so với enoxaparin trong các nghiên cứu pha II và pha III trong phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình.

Trong nghiên cứu phẫu thuật thay thế khớp gối trong suốt thời gian điều trị dự kiến, ở nhánh apixaban chẩn đoán được 4 trường hợp tắc mạch phổi so với không có trường hợp tắc mạch phổi nào ở nhánh enoxaparin. Không có cách giải thích nào cho số trường hợp tắc mạch phổi cao hơn này.

Phòng ngừa đột quy và tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF).

Tổng cộng 23,799 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong chương trình lâm sàng (ARISTOTLE: Apixaban so với warfarin, AVERROES: apixaban so với Aspirin) bao gồm 11.927 được phân bố ngẫu nhiên dùng apixaban.

Chương trình được thiết kế để chứng minh tính hiệu quả và an toàn của apixaban để phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) và có thêm một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ bổ sung, như:

Trước đó đã bị đột quỵ hoặc bị cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua (TIA).

• Tuổi > 75.
• Tăng huyết áp.
• Đái tháo đường.
• Suy tim có triệu chứng (2 độ II theo phân loại của Hiệp hội tim mạch New York - NYHA).

Nghiên cứu ARISTOTLE

Trong nghiên cứu Aristotle tổng cộng 18.200 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên cho điều trị mù đôi với apixaban 5 mg ngày hai lần (hoặc 2,5 mg ngày hai lần ở các bệnh nhân chọn lọc [4,7%]) hoặc warfarin (khoảng INR mục tiêu 2,0-3,0), bệnh nhân được cho dùng thuốc nghiên cứu trong trung bình 20 tháng. Tuổi trung bình là 69,1 năm, điểm CHADS, trung bình là 2,1 và 18,9% bệnh nhân bị đột quỵ hoặc TIA trước đó.

Trong nghiên cứu, apixaban đạt được tính ưu việt rõ ràng về mặt thống kê ở tiêu chí đánh giá chính về phòng ngừa đột quỵ (xuất huyết hoặc thiếu máu cục bộ) và tắc mạch toàn thân (xem Bảng 6) so với warfarin.

Đối với bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng warfarin, phần trăm trung bình thời gian trong phạm vi trị liệu (TTR) (INR 2-3) là 66%.

Apixaban cho thấy sự giảm đột quỵ và tắc mạwhytoàn thân so với warfarin qua các mức trung tâm TTR khác nhau, trong điểm tự phân vị cao nhất của TTR theo trung tâm, tỷ lệ nguy cơ cho apixaban so với warfarin là 0,73 (CI 95%, 0,38; 1,40).

Tiêu chí đánh giá phụ quan trọng là xuất huyết nghiêm trọng và tử vong do mọi nguyên nhân đã được thử nghiệm bằng chiến lược thử nghiệm theo thứ bậc được xác định trước để kiểm soát sai số loại 1(type 1 error) tổng thể trong thử nghiệm.

Tính ưu việt rõ ràng có ý nghĩa thống kê cũng đạt được trong tiêu chí đánh giá phụ quan trọng của cả xuất huyết nghiêm trọng và tử vong do mọi nguyên nhân (xem Bảng 7). Khi INR được theo dõi tốt hơn, apixaban đã cho thấy là có lợi hơn warfarin vì giảm được tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.

Tỷ lệ ngưng thuốc tổng thể do tác dụng không mong muốn là 1,8% đối với apixaban và 2,6% đối với warfarin trong nghiên cứu ARISTOTLE.

Kết quả về tính hiệu quả cho các phân nhóm được xác định trước, bao gồm điểm CHADS), độ tuổi, trọng lượng cơ thể, giới tính, tình trạng chức năng thận, bị đột quỵ hoặc TIA trước đó và bị bệnh tiểu đường là nhất quán với kết quả chính về tính hiệu quả cho toàn bộ nhóm nghiên cứu trong thử nghiệm.

Tỷ lệ xuất huyết đường tiêu hóa nghiêm trọng theo ISTH (bao gồm đường tiêu hóa trên, đường tiêu hóa dưới, và chảy máu trực tràng) là 0,76%/năm đối với apixaban và 0,86%/năm đối với warfarin.

Kết quả về xuất huyết nghiêm trọng cho các phân nhóm đượẽ xác định trước, bao gồm điểm CHADS₂, độ tuổi, trọng lượng cơ thể, giới tính, tình trạng chức năng thận, bị đột quỵ hoặc TIA trước đó và bị bệnh tiểu đường là nhất quán với kết quả cho toàn bộ nhóm nghiên cứu trong thử nghiệm.

Nghiên cứu AVERROES

Trong nghiên cứu AVEROES, tổng cộng 5.598 bệnh nhân được các nghiên cứu viên cho là không thích hợp với thuốc kháng vitamin K được chọn ngẫu nhiên đề điều trị với apixaban 5 mg ngày hai lần (hoặc 2,5 mg ngày bai lần ở các bệnh nhân chọn lọc [6,4%]) hoặc Aspirin.

Aspirin được cho dùng ngày một lần với liều 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), hoặc 324 mg (6,6%) theo quyết định của nghiên cứu viên.

Bệnh nhân được cho dùng thuốc trong trung bình 14 tháng. Tuổi trung bình là 69,9 năm, điểm CHADS₂ trung bình là 2,0 và 13,6% bệnh nhân bị đột quy hoặc TIA trước đó.

Lý do không thích hợp với liệu pháp thuốc kháng vitamin K thường gặp trong nghiên cứu AVERROES bao gồm không thể/nhiều khả năng không đạt được các giá trị INR trong phạm vi yêu cầu (42,6%), bệnh nhân từ chối điều trị với thuốc kháng vitamin K (37,4%), điểm CHADS2 = 1 và bác sĩ không khuyến nghị dùng thuốc kháng vitamin K (21,3%), không tin tưởng bệnh nhân sẽ tuân thủ hướng dẫn sử dụng thuốc kháng vitamin K (15,0%), và khó khăn/khó khăn được dự đoán trước sẽ gặp khi liên lạc với bệnh nhân trong trường hợp thay đổi liều dùng khẩn cấp (11.7%).

AVERROES được ngừng trước dự kiến theo đề nghị của Ủy ban Giám sát Dữ liệu độc lập do có bằng chứng rõ ràng về việc giảm đột quy và tắc mạch toàn thân và đặc tính an toàn đạt yêu cầu của thuốc thử.

Tỷ lệ ngưng tổng thể đo tác đụng không mong muốn là 1,5% đối với apixaban và 1,3% đối với Aspirin trong nghiên cứu AVERROES.

Trong nghiên cứu, apixaban đạt được tính ưu việt rõ ràng về thống kê ở tiêu chí đánh giá chính về phòng ngừa đột quy (do xuất huyết và thiêu máu cục bộ) và tắc mạch toàn thân (xem Bảng 8) so với Aspirin.

Không có chênh lệch đáng kể về thông kê trong tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng giữa apixaban và Aspirin (xem Bảng 9).

Điều tri huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), điều tri tắc mạch phổi (PE) và phòng ngừa tái phát DVT va PE (VTEt}

Chương trình thử nghiệm lâm sàng (nghiên cứu AMPLIFY: Apixaban so với enoxaparinuwarfarin, nghiên cứu AMPLIFY-MỞ RỘNG: apixaban so với placebo) duoc thiết kế để chứng minh tính an toàn và hiệu quả của apixaban trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi (nghiên cứu AMPLIFY) và liệu pháp mở rộng để phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và/hoặc tắc mạch phổi sau 6 đến 12 tháng điều trị bằng thuốc chống đông máu cho huyết khối tĩnh mạch sâu và/hoặc tắc mạch phối (nghiên cứu AMPLIEY-MỞ RỘNG).

Cả hai nghiên cứu là thử nghiệm ngẫu nhiên, nhóm song song, mù đôi, đa quốc gia trên bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần có triệu chứng và/hoặc tắc mạch phổi có triệu chứng. Tất cả các tiêu chí đánh giá về tính an toàn và hiệu quả quan trọng được giám định bởi một hội đồng mù độc lập.

Nghiên cứu AMPLIFY

Trong nghiên cứu AMPLIFY tổng cộng 5.395 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với apixaban 10 mg ngày hai lần qua đường uống trong 7 ngày, sau đó là apixaban 5 mg ngày hai lần qua đường uống trong 6 tháng, hoặc enoxaparin 1 mg/kg ngày hai lần tiêm dưới da trong ít nhất 5 ngày (đến khi INR≥ 2) và warfarin (khoảng INR mục tiêu 2,0-3,0) qua đường uống trong 6 tháng.

Độ tuổi trung bình là 56,9 và 89,8% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên bị biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch vô căn.

Đối với bệnh nhân được tuyển ngẫu nhiên dùng warfarin, phần trăm trung bình thời gian trong phạm vi trị liệu (INR 2,0-3,0) là 60,9. Apixaban cho thấy giảm biến cố thuyên tắc huyết khỗi tĩnh mạch có triệu chứng tái phát hoặc tử vong liên quan đến biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch qua các mức trung tâm TTR khác nhau; trong điểm tứ phân vị cao nhất của TTR theo trung tâm, nguy cơ tương đối (Relative risk) của apixaban so với enoxaparin/warfarin là 0,79 (CI 95%, 0,39; 1,61).

Trong nghiên cứu, apixaban thể hiện tính không thua kém so với enoxaparin/warfarin trong tiêu chí đánh giá chính kết hợp biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát có triệu chứng đã được kết luận (huyết khối tĩnh mạch sâu không gây tử vong hoặc tắc mạch phổi không gây tử vong) hoặc tử vong liên quan đến biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (xem Bảng 10).

Tính hiệu quả của Apixaban trong điều trị ban đầu cho biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là nhất quán giữa các bệnh nhân được điều trị tắc mạch phổi [nguy cơ tương đối 0.9; CI 95% (0,5; 1,6)] hoặc huyết khối tĩnhmạch sâu [nguy cơ tường đối 0,8; Cl 95% (0,5; 1 „3)].

Tính hiệu quả trong các nhóm phụ, bao gồm độ tuổi, giới tính,„ chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index- BMI), chức năng thận, phạm vi chỉ số tắc mạch phổi, vị trí cục máu đông trong huyết khối tĩnh mạch sâu, và đã từng tiêm heparin trước đó nhìn chung là nhất quán.

Tiêu chí đánh giá chính về tính an toàn là xuất huyết nghiêm trọng. Trong nghiên cứu, apixaban ưu việt hơn về thống kê so với enoxaparin/warfarin trong tiêu chí đánh giá chính về tính an toàn [Nguy cơ tương đối (Relative Risk) 0,31, khoảng tin cậy 95% (0,17; 0,55), giá trị p < 0,0001] (xem Bảng 11).

Xuất huyết nghiêm trọng đã được kết luận và xuất huyết CRNM tại bắt kì vị trí phẫu thuật nào nhìn chung đều thấp hơn trong nhóm apixaban so với nhóm enoxaparin/warfarin. Xuất huyết tiêu hóa nghiêm trọng theo ISTH đã được kết luận xảy ra ở 6 (0,2%) bệnh nhân điều trị bằng apixaban và 17 (0,6%) bệnh nhân điều trị bằng enoxaparin/warfarin.

Nghiên cứu AMPLIFY-MỞ RỘNG

Trong nghiên cứu AMPLIFY-MỞ RỘNG, tổng cộng 2.482 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng apixaban 2,5 mg ngày hai lần qua đường uống, apixaban 5 mg ngày hai lần qua đường uống, hoặc giả dược trong 12 tháng sau khi hoàn tất từ 6 đến 12 tháng điều trị ban đầu bằng thuốc chống đông máu.

Trong số này, 836 bệnh nhân (33,7%) tham gia vào nghiên cứu AMPLIFY trước khi ghi danh vào nghiên cứu AMPLIFY-MỞ RỘNG. Độ tuổi trung bình là 56,7 và 91,7% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên bị biến cố thuyên tac huyết khối tĩnh mạch vô căn.

Trong nghiên cứu, cả hai liều apixaban đều ưu việt hơn về thống kê so với giả được trong tiêu chí đánh giá chính của biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát có triệu chứng (huyết khối tĩnh mạch sâu không gây tử vong hoặc tắc mạch phổi không gây tử vong) hoặc tử vong do mọi nguyên nhân (xem Bảng 12).

Tính hiệu quả của apixaban trong phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát được duy trì xuyên suốt các nhóm phụ, bao gồm độ tuổi, giới tính, BMI và chức năng thận.

Tiêu chí đánh giá chính về tính an toàn là xuất huyết nghiêm trọng trong suốt thời gian nghiên cứu. Trong nghiên cứu, tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng cho cả hay, liều apixaban không có chênh lệch về mặt thống kê so với giá được.

Không có chênh lệch đáng kể về thống kê trong tỷ lệ bị xuất huyết nghiêm trọng + CRNM, không nghiêm trọng, và tất cả các loại xuất huyết giữa nhóm dùng apixaban 2,5 mg ngày hai lần và nhóm điều trị bằng giả dược (xem Bảng 13).

Xuất huyết tiêu hóa nghiêm trọng theo ISTH đã được giám định xảy ra ở 1 (0,1%) bệnh nhân được điều trị bằng apixaban liều 5 mg ngày hai lần, 0 bệnh nhân dùng liều 2,5 mg ngày hai lần và 1 (0,1%) bệnh nhân điều trị bằng giả dược.

Dược động học

Hấp thụ

Sinh khả dụng tuyệt đối của apixaban là khoảng 50% đối với liều lên đến 10 mg. Apixaban được hấp thu nhanh với nồng độ tối đa (Cmax) xuất hiện 3 đến 4 giờ sau khi dùng thuốc. Dùng cùng với thức ăn không ảnh hưởng tới AỤC hay Cmax của apixaban ở liều 10 mg. Apixaban
có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Apixaban có dược động học tuyến tính với nồng độ thuốc trong máu tăng tỷ lệ thuận với liều, đối với các liều lên đến 10 mg dùng đường uống. Ở liều 225 mg, sự hấp thu của apixaban bị hạn chế bởi tốc độ hòa tan nên sinh khả dụng giảm xuống. Các chỉ số về nồng độ apixaban thế hiện độ biến thiên từ thấp tới trung bình được phản ánh bởi hệ số biến thiên (coefficients of variation - CV) trong từng đối tượng và giữa các đối tượng lần lượt là -20% và -30%.

Sau khi dùng đường uống 10 mg apixaban dưới dạng 2 viên nén 5 mg nghiền nát khuấy vào 30 mL nước, nồng độ thuốc trong máu là tương tự như nồng độ thuốc trong máu sau khi dùng đường uống 2 viên nén 5 mg nguyên viên. Sau khi dùng đường uống 2 mg apixaban dưới dạng 2 viên nén 5 ng nghiền nát cùng 30 g tảo xay nhuyễn, Cmax và AỤC giảm tương ứng là 20% và 16% so với khi dùng 2 viên nén 5 mg nguyên viên. Mức giảm này của nồng độ thuốc trong máu không được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Sau khi cho dùng một viên nén apixaban 5 mg nghiền nát phân tán trong 60 mL D5W và đưa vào qua một ống thông mùi dạ dày, nồng độ thuốc trong máu là tương tự như nồng độ thuốc trong máu đã thấy trong các thử nghiệm lâm sàng khác có liên quan đến các đối tượng khỏe mạnh dùng đường uống liều đơn viên nén apixaban 5 mg.

Với đặc tính dược động học có thể dự đoán và tỷ lệ với liều của apixaban, kết quả sinh khả dụng từ các nghiên cứu đã được tiến hành có thể áp dụng đối với các liều apixaban thấp hơn.

Phân bố

Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương ở người là khoảng 87%. Thể tích phân bố (Vss) là khoảng 21 lít.

Chuyển hóa sinh học và thải trừ

Apixaban được thải trừ qua nhiều con đường. Ở liều apixaban dùng trên người, khoảng 25% được thải trừ ở dạng các chất chuyển hóa, với phần lớn đượcđào thải qua phân.

Thải trừ apixaban qua thận chiếm khoảng 27% tổng lượng thanh thải. Thải trừ thêm qua mật và trực tiếp qua ruột được quan sát thấy lần lượt trong các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng.

Apixaban có độ thanh thải tổng cộng khoảng 3,3 L/giờ và thời gian bản thải khoảng 12 giờ.

Sự khử nhóm 0-methyl và hydoroxyl hóa tại nhóm 3-oxo piperidin là những phản ứng chuyển hóa sinh học chính. Apixaban được chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4/5 và một phần nhỏ qua CYP1A2, 28, 2C9, 2019, và 2J2, Apixaban dạng chưa chuyển hóa là thành phần chính liên quan đến thuốc trong huyết tương ở người và không có chất chuyển hóa có hoạt tính nào được tìm thấy trong máu. Apixaban là một cơ chất của các protein vận chuyển, P-gp và protein kháng ung thư vú (BCRP).

Suy thận

Suy giảm chức năng thận không gây ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh của apixaban. Nồng độ trong máu của apixaban tăng tương ứng với độ suy giảm của chức năng thận, đánh giá qua việc đo độ thanh thải creatinin.

Ở người bị suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 51-80 mL/phút), trung bình (độ thanh thải creatinin 30-50 mL/phút) và nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút), nồng độ apixaban trong huyết tương (AUC) tăng lần lượt 16%, 29% và 44% so với người có độ thanh thải creatinin bình thường. Không có bằng chứng là suy thận tác động đến mối tương quan giữa nồng độ apixaban trong huyết tương và hoạt tính kháng yếu tố Xa.

Ở những đối tượng bị suy thận giai đoạn cuối (End Stage Renal Disease - ESRD), AUC của apixaban tăng lên 36% khi dùng liều đơn apixaban 5 mg ngay lập tức sau khi thâm tách máu, so với AỤC quan sát thấy ở đối tượng có chức năng thận bình thường. Việc thẩm tách máu bắt đầu hai giờ sau khi dùng liều đơn apixaban 5 mg làm giảm AUC của apixaban 14% trên những đối tượng ESRD này, tương ứng với độ thanh thải qua thẩm tách của apixaban là 18 mL/phút. Do đó, thẩm tách máu nhiều khả năng không phải là một cách hiệu quả để kiểm soát quá liều apixaban.

Suy gan

Trong một nghiên cứu so sánh 8 đối tượng bị suy gan nhẹ, Child-Pugh A điểm 5 (n = 6) và điểm 6 (n = 2), và 8 đối tượng bị suy gan trung bình (Child-Pugh, 3 điểm 7 (n = 6) và điểm 8 (n= 2), đối chiếu với 16 đối tượng khỏe mạnh, dược động học và được lực học liều đơn của apixaban 5 mg không thay đổi ở các đối tượng bị suy gan. Các thay đổi trong hoạt tính kháng yếu tố Xa và INR tương đương với nhau giữa các đối tượng bị suy gan nhẹ và trung bình và đối tượng khỏe mạnh.

Người cao tuổi

Bệnh nhân cao tuổi (trên 65 tuổi) có nồng độ trong huyết tương cao hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi, với giá trị AUC trung bình cao hơn khoảng 32% và không chênh lệch trong Cmax .

Giới tính

Nồng độ trong máu của apixaban ở nữ giới cao hơn khoảng 18% so với nam giới.

Nguồn gốc dân tộc và chủng tộc

Kết quả qua các nghiên cứu pha 1 không cho thấy sự khác biệt rõ ràng về dược động học của apixaban giữa các đối tượng là người da trắng, người Châu Á và người da đen/người Mỹ gốc Phi. Phân tích được động học theo quần thể trên các nhóm đối tượng bệnh nhân dùng apixaban nhìn chung là nhất quán với các kết quả của nghiên cứu pha I.

Cân nặng cơ thể

Khi so sánh với những đối tượng có cân nặng từ 65 đến 85 kg thì nhóm có cân nặng > 120 kg có nồng độ apixaban trong máu thấp hơn khoảng 30% và nhóm có cân nặng < 50 kg có nồng độ apixaban trong máu cao hơn khoảng 30%

Mối tương quan dược động học/dược lực học

Mối tương quan dược động học/dược lực học (Pharmacokinetic/Pharmacodynamic - PK/PD) giữa nồng độ apixaban trong huyết tương và nhiều tiêu chí đánh giá dược lực học (hoạt tính kháng yếu tố Xa, INR, PT, aPTT) đã được đánh giá sau khi dùng phạm vi liều rộng (0,5 - 50 mg).

Mối tương quan giữa nồng độ Apixaban trong huyết tương và hoạt tính kháng yếu tố Xa được mô tả rõ nhất bằng mô hình tuyến tính. Mối tương quan PK PD quan sát được ở các bệnh nhân nhất quán với mối tương quan thiết lập được ở các đối tượng khỏe mạnh.