Thuốc Vasitimb 10mg/20mg tablets Krka giúp phòng bệnh tim, điều trị tăng cholesterol máu, máu đồng hợp tử gia đình (3 vỉ x 10 viên)

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Vasitimb chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần nào của tá dược.
• Phụ nữ có thai và cho con bú (xem phần phụ nữ có thai và cho con bú).
• Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng transaminase huyết tương không rõ nguyên nhân.
• Sử dụng kết hợp với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (tác nhân làm tăng AUC xấp xỉ 5 lần hoặc lớn hơn) (ví dụ itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, ức chế HIV protease (ví dụ: Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, và những thuốc chứa cobicistat).
• Dùng kết hợp với gemfibrozil, ciclosporin, or danazol.
• Ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình HoFH, dùng kết hợp với Lomitapide liều > 10/40 mg vasitimb.

Thận trọng khi sử dụng

Cần rất thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh trong các trường hợp sau:

Bệnh cơ/Tiêu cơ vân

Theo kinh nghiệm sau khi điều trị với ezetimibe, những trường hợp bệnh cơ và tiêu cơ vẫn đã được báo cáo. Hầu hết bệnh nhân tiêu cơ vân đều dùng statin kết hợp với ezetimibe. Tuy nhiên, tiêu cơ vân đã được báo cáo rất hiếm xảy ra với đơn trị liệu ezetimibe và rất hiếm khi bổ sung ezetimibe với những tác nhân có nguy cơ tăng cơ vân.

Vasitimb chứa simvastatin. Simvastatin, cũng như các chất ức chế men khử HMG-CoA khác, đôi khi gây ra bệnh cơ biểu hiện là đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ với creatine kinase (CK) vượt quá 10 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN). Đôi khi bệnh cơ thể hiện dưới dạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp thứ phát tới thiếu máu cục bộ, và rất hiếm tử vong đã xảy ra. Nguy cơ của bệnh cơ tặng lên bởi mức độ cao của hoạt động ức chế men khử HMG-CoA trong huyết tương.

Cũng như các chất ức chế men khử HMG-CoA khác, nguy cơ của bệnh cơ/tiêu cơ vân liên quan đến liều simvastatin. Trong dữ liệu thử nghiệm lâm sàng với 41.413 bệnh nhân được điều trị với simvastatin, 24.747 (xấp xỉ 60%) trong đó đã tham gia vào các nghiên cứu với thời gian theo dõi trung bình ít nhất 4 năm, tỉ lệ bệnh cơ xấp xỉ 0,03%, 0,08 % và 0,61 % tương ứng với liều 20, 40 và 80 mg/ngày. Trong những thử nghiệm này, bệnh nhân được giám sát cẩn thận và loại trừ tương tác thuốc.

Trong một thử nghiệm lâm sàng đối với những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim được điều trị với simvastatin 80 mg/ngày (theo dõi trung bình 6,7 năm), tỉ lệ bệnh cơ xấp xỉ 1% so với 0,02% ở những bệnh nhân dùng 20 mg mỗi ngày. Khoảng một nửa trường hợp bệnh cơ xuất hiện trong năm đầu tiên. Tỉ lệ bệnh cơ xấp xỉ 0,1% vào những năm tiếp theo.

Nguy cơ bệnh cơ lớn hơn ở nhưng bệnh nhân dùng ezetimibe/simvastatin 10/80 mg so với phép trị liệu statin cơ bản khác với hiệu quả hạ LDL-C tương tự. Vì thế, chỉ dùng liều ezetimibe/simvastatin 10/80 mg chỉ nên sử dụng ở bệnh nhân bị tăng cholesterol máu nặng và có nguy cơ cao biến chứng tim mạch không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ tiềm ẩn. Những bệnh nhân dùng ezetimibe/simvastatin 10/80 mg mà cần thuốc có khả năng gây tương tác, thay bằng ezetimibe/simvastatin liều thấp hơn hoặc nên thay thế bằng statin ít có khả năng gây tương tác (xem những biện pháp giảm nguy cơ bệnh cơ gây ra bởi tương tác thuốc và phần liều dùng và cách dùng, chống chỉ định và tương tác thuốc).

Trong nghiên cứu quốc tế về hiệu quả của Vytorin trong giảm biến cố (In the IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)), 18144 bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành và tiền sử động mạch vành cấp tính được sắp xếp ngẫu nhiên vào nhóm điều trị ezetimibe/simvastatin 10/40 mg mỗi ngày (n = 9067) hoặc simvastatin mỗi ngày (n = 9077). Trong suốt thời gian theo dõi trung bình 6 năm, tỉ lệ viêm cơ là 0,2% đối với ezetimibe/simvastatin và 0,1% đối với simvastatin, trong đó bệnh cơ được xác định là yếu cơ hoặc đau cơ không giải thích được kèm với tặng nồng độ CK huyết thanh ≥ 10 lần giới hạn trên bình thường hoặc có hai quan sát liên tiếp nồng độ CK huyết thanh CK ≥ 5 và < 10 lần giới hạn trên bình thường. Tỷ lệ mới mắc tiêu cơ vân là 0,1% đối với ezetimibe/simvastatin và 0,2% đối với simvastatin, tiêu cơ vân được xác định là yếu cơ hoặc đau cơ không giải thích được kèm với nồng độ CK huyết thanh ≥ 10 lần giới hạn trên bình thường với bằng chứng tổn thương thận đính kèm, ≥ 5 lần giới hạn trên bình thường và < 10 lần giới hạn trên bình thường trong hai lần liên tiếp với bằng chứng tổn thương thận đi kèm hoặc CK 2 10.000 IU/L mà không kèm theo bằng chứng tổn thương thận.

Trong một nghiên cứu lâm sàng với hơn 9000 bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính đã ngẫu nhiên được dùng ezetimibe/simvastatin 10/20 mg hàng ngày (n=4650) hoặc giả dược (n=4620) (thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm), tỉ lệ mắc bệnh cơ là 0,2% đối với ezetimibe/simvastatin và 0,1% giả dược.

Trong một nghiên cứu lâm sàng, trong đó các bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch được điều trị bằng simvastatin 40 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm), tỉ lệ mắc bệnh cơ xấp xỉ 0,05% đối với những bệnh nhân không phải là người Trung Quốc (n=7367), so với 0,24% đối với các bệnh nhân người Trung Quốc (n=5468). Mặc dù dân số châu Á duy nhất được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng này là Trung Quốc, vẫn cần thật trọng khi kê toa ezetimibe/simvastatin cho bệnh nhân châu Á và nên kê liều thấp nhất cần thiết.

Giảm chức năng của protein vận chuyển

Giảm chức năng của protein vận chuyển OATP ở gan có thể làm tăng phơi nhiễm toàn thân với acid simvastatin và tăng nguy cơ của bệnh cơ và tiêu cơ vân. Tương tác thuốc có thể làm ức chế làm giảm chức năng (ví dụ ở ciclosporin) hoặc ở những bệnh nhân mang mầm bệnh kiểu gen SLCO1B1 c.521T>C.

Những bệnh nhân mang alen gen SLCO1B1(c.521T>C) mã hóa cho protein OATP1B1 ít hoạt động hơn tăng phơi nhiễm của acid simvastatin toàn thân và tăng nguy cơ bệnh cơ. Nguy cơ của simvastatin liều cao (80 mg) liên quan đến bệnh cơ nói chung khoảng 1%, mà không kiểm tra di truyền. Dựa trên kết quả thử nghiệm SEARCH, người mang alen C đồng hợp tử (cũng được gọi là CC) được điều trị liều 80 mg có 15% nguy cơ mắc bệnh cơ trong vòng 1 năm, trong khi nguy cơ ở người mang alen dị hợp C (CT) là 1,5%. Nguy cơ tương ứng là 0,3% ở bệnh nhân có kiểu gen phổ biến nhất (TT). Có thể kiểu gen C nên được cân nhắc như là một phần của đánh giá rủi ro - lợi ích trước khi kê đơn 80 mg simvastatin cho từng bệnh nhân và liều cao nên tránh ở những người mang kiểu gen C. Tuy nhiên, sự vắng mặt của kiểu gen này khi xác định kiểu gen vẫn không loại trừ khả năng bệnh cơ vẫn có thể xảy ra.

Đo lường Creatine Kinase

Không nên đo Creatine Kinase (CK) sau khi tập thể dục gắng sức hoặc có mặt của bất kì nguyên nhân nào làm tăng CK vì nó gây khó khăn cho việc giải thích giá trị. Nếu nồng độ CK tăng đáng kể tại đường cơ sở (> 5 X ULN), nên đo lại giá trị sau 5 đến 7 ngày để xác nhận kết quả.

Trước khi điều trị

Tất cả bệnh nhân điều trị với Vasitimb, hoặc liều Vasitimb đang được tăng lên, nên được khuyên về nguy cơ bệnh cơ và phải báo cáo kịp thời cơn đau cơ không rõ nguyên nhân, đau cơ hoặc yếu cơ.

Cần thận trọng ở những bệnh nhân có những yếu tố tiền đề cho bệnh tiêu cơ vân. Để thiết lập một giá trị cơ bản tham chiếu, cần đo nồng độ CK trước khi bắt đầu điều trị đối với các trường hợp sau:

• Người già (≥ 65 tuổi).
• Giới tính nữ.
• Suy thận.
• Suy giáp không kiểm soát.
• Rối loạn cơ bắp do cá nhân hoặc tiền sử gia đình.
• Tiền sử ngộ độc cơ bắp với statin hoặc fibrate.
• Lạm dụng rượu.

Trong những tình huống như vậy, nguy cơ của điều trị nên được cân nhắc với lợi ích có thể, và giám sát lâm sàng được khuyến cáo. Nếu một bệnh nhân trước đây đã trải qua rối loạn cơ bắp do fibrate hoặc statin, điều trị với thuốc chứa statin (như Vasitimb) cần thận trọng khi bắt đầu. Nếu nồng độ CK tăng đáng kể tại mức cơ bản (> 5 X ULN), điều trị nên được bắt đầu.

Trong khi điều trị

Nếu đau cơ, yếu cơ và vọp bẻ xảy ra trong khi bệnh nhân điều trị với Vasitimb, cần đo nồng độ CK. Nếu nồng độ này tăng đáng kể (> 5X ULN), nên ngừng điều trị. Nếu các triệu chứng cơ bắp là nghiêm trọng và gây ra sự khó chịu hàng ngày, ngay cả khi nồng độ CK < 5 X ULN, có thể cân nhắc đến ngưng điều trị. Nếu nghi ngờ bệnh cỡ do một vài lí do, nên ngưng điều trị.

Có những báo cáo rất hiếm về bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM) trong hoặc sau khi điều trị bằng statin. Bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch có đặc tính là yếu cơ kéo dài và tăng creatin kinase huyết thanh, điều này vẫn tồn tại dù ngưng điều trị bởi statin.

Nếu những triệu chứng được giải quyết và nồng độ CK trở về bình thường, sử dụng lại Vasitimb hoặc sản phẩm chứa statin khác có thể được cân nhắc với liều điều trị thấp và giám sát chặt chẽ.

Có một tỉ lệ cao của bệnh cơ đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được dùng simvastatin 80 mg. Các phép đo CK định kỳ được khuyến cáo vì hữu ích trong trường hợp xác định cận lâm sàng của bệnh cơ. Tuy nhiên, không đảm bảo rằng những giám sát đó ngăn chặn bệnh cơ.

Nên ngưng điều trị Vasitimb tạm thời một vài ngày trước khi phẫu thuật hoặc khi cần giám sát y tế hoặc phẫu thuật.

Các biện pháp giảm nguy cơ bệnh cơ do tương tác thuốc

Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng đáng kể khi sử dụng kết hợp Vasitimb với những chất ức chế CYP3A4 (như là itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, những ức chế protease HIV (ví dụ nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, dược phẩm chứa cobicistat), cũng như ciclosporin, danazol, và gemfibrozil. Chống chỉ định với những thuốc này.

Do Vasitimb chứa simvastatin, nguy cơ của bệnh cơ và tiêu cơ vân cũng tăng lên vì sử dụng kết hợp với Fibrate khác, những liều hạ lipid khác (≥ 1g/ngày) như niacin hoặc kết hợp sử dụng amiodarone, amlodipine, verapamil hoặc diltiazem với những liều Vasitimb nhất định. Sử dụng kết hợp acid fusidic với Vasitimb có thể tăng nguy cơ của bệnh cơ bao gồm tiêu cơ vân. Đối với những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình HoFH, nguy cơ này có thể tăng khi sử dụng đồng thời lomitapide với Vasitimb.

Do đó, liên quan đến chất ức chế CYP3A4, chống chỉ định sử dụng Vasitimb kết hợp với itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, và những thuốc chứa cobicistat. Nếu điều trị với những chất ức chế CYP3A4 mạnh (tác nhân làm tăng AUC xấp xỉ 5 lần hoặc lớn hơn), phải dừng điều trị bằng Vasitimb (và cân nhắc sử dụng statin thay thế) trong suốt quá trình điều trị. Hơn nữa, cần thận trọng khi kết hợp Vasitimb với một số ít thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Fluconazole, verapamil, diltiazem. Tránh uống Vasitimb với nước bưởi.

Vasitimb không được dùng đồng thời với thuốc dùng toàn thân acid fusidic hoặc trong vòng 7 ngày dùng điều trị với acid fusidic. Đối với bệnh nhân điều trị bằng acid fusidic là cần thiết, nên ngưng sử dụng statin. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (có vài ca tử vong) ở những bệnh nhân đang điều trị kết hợp acid fusidic và statin. Bệnh nhân được khuyên nên lập tức đến cơ sở y tế ngay lập tức khi có những triệu chứng yếu cơ hoặc đau cơ.

Sử dụng statin được khuyến cáo sử dụng lại sau 7 ngày ngưng điều trị acid fusidic.

Trong trường hợp đặc biệt, khi cần sử dụng acid fusidic điều trị toàn thân kéo dài, ví dụ: Điều trị nhiễm trùng nặng, cân nhắc sử dụng đồng thời Vasitimb và acid fusidic và cần sự giám sát y tế chặt chẽ.

Nên tránh sử dụng kết hợp Vasitimb liều cao hơn 10/20 mg mỗi ngày với liều hạ lipid (≥ 1g/ngày) niacin trừ khi lợi ích lâm sàng vượt trội với nguy cơ tăng của bệnh cơ.

Những trường hợp hiếm gặp của viêm cơ tiêu cơ vân có liên quan đến việc sử dụng đồng thời những chất ức chế men khử HMG-CoA và liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g/ngày) của niacin (acid nicotinic), hoặc cũng có thể gây ra bệnh cũ khi dùng một mình.

Trong một thử nghiệm lâm sàng (theo dõi trung bình 3,9 năm) liên quan đến những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao và với mức LDL-C được kiểm soát tốt trên simvastatin 40 mg/ngày có hoặc không có ezetimibe 10 mg, không có lợi ích gia tăng về kết quả tim mạch khi bổ sung liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g/ngày) của niacin (acid nicotinic). Do đó, những chuyên gia tế dự tính liệu pháp kết hợp simvastatin và những liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g/ngày) của niacin (acid nicotinic) hoặc những sản phẩm chứa niacin nên cân nhắc cẩn thận những lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn và nên theo dõi cẩn thận những bệnh nhân có những triệu chứng và dấu hiệu đau cơ, yếu cơ, đặc biệt trong tháng đầu điều trị và khi tăng liều thuốc.

Ngoài ra, trong thử nghiệm này, tỉ lệ mắc bệnh cơ xấp xỉ khoảng 0,24% đối với bệnh nhân người trung quốc dùng simvastatin 40 mg hoặc ezetimibe/simvastatin 10/40 mg so với 1,24% đối với bệnh nhân trung quốc sử dụng để simvastatin 40 mg hoặc ezetimibe/simvastatin 10/40 mg phối hợp với acid nicotinic/laropirant 2000 mg/40 mg phóng thích có kiểm soát. Dân số Châu Á được đánh giá trong nghiên cứu chỉ là bệnh nhân Trung quốc, bởi vì tỉ lệ mắc bệnh cơ ở người Trung quốc cao hơn những bệnh nhân không phải người Trung quốc, dùng đồng thời Vasitimb với những liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g/ngày) của Niacin (Acid nicotinic) không được khuyến cáo đối với bệnh nhân Châu Á.

Acipimox có cấu trúc liên quan đến Niacin. Mặc dù Acipimox không được nghiên cứu, tác dụng độc hại lên cơ tương tự niacin.

Nên tránh sử dụng Vasitimb với liều cao hơn 10/20 mg mỗi ngày với amiodarone, amlodipine, verapamil, hoặc diltiazem. Tránh sử dụng Vasitimb với liều cao 10/40 mg hàng ngày đối với những bệnh nhân HoFH. Bệnh nhân dùng đồng thời với chất ức chế trung bình CYP3A4 tại liều điều trị và Vasitimb, đặc biệt Vasitimb liều cao, có thể tăng nguy cơ bệnh cơ. Cần thiết điều chỉnh liều khi kết hợp đồng thời Vasitimb với ức chế CYP3A4 (tác nhân tăng AUC xấp xỉ 2 - 5 lần). Khuyến cáo sử dụng những chất ức chế CYP3A4 trung bình, ví dụ ditiazem với liều tối đa vasitimb 10/20 mg.

Simvastatin là chất nền của hệ thống vận chuyển protein chống ung thư vú (BCRP). Sử dụng đồng thời các chất ức chế BCRP (ví dụ elbasvir và grazoprevir) làm tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ bệnh cơ; vì thế cần điều chỉnh liều simvastatin. Chưa tiến hành nghiên cứu elbasvir và grazoprevir với simvastatin; tuy nhiên, liều Vasitimb không nên quá 10/20 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân dùng đồng thời với thuốc có chứa (elbasvir và grazoprevir).

Các men gan:

Trong những thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát dùng kết hợp ezetimibe với simvastatin, đã thấy tăng transaminase liên tục (≥ 3 lẫn giới hạn trên của mức bình thường.

Trong nghiên cứu IMPROVE-IT, 18.144 bệnh nhân mắc bệnh mạch vành và có tiền sử mạch vành cấp tính được chọn lựa ngẫu nhiên ezetimibe/simvastatin 10/40 mg mỗi ngày (n=9067) hoặc simvastatin 40 mg mỗi ngày (n=9077). Thời gian theo dõi trung bình là 6 năm, tỉ lệ tăng transaminase liên tiếp (≥ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) là 2,5% đối với ezetimibe/simvastatin và 2,3% simvastatin.

Trong một nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát với hơn 9000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính được ngẫu nhiên dùng ezetimibe/simvastatin 10/20 mg (n=4650) hoặc dùng giả dược (n=4620) (thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm), tỉ lệ tăng cao liên tục transaminase (≥ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) là 0,7% đối với ezetimibe/simvastatin và 0,6% đối với giả dược.

Nên kiểm tra các chức năng gan trước khi bắt đầu dùng Vasitimb và sau đó nếu có chỉ định lâm sàng. Những bệnh nhân tăng liều Ezetimibe/simvastatin đến 10/80 mg cần làm thêm xét nghiệm này trước khi tăng liều, 3 tháng sau khi tăng đến liều 10/80 mg, và định kỳ sau đó (như mỗi 6 tháng) trong năm điều trị đầu tiên. Nên thận trọng đặc biệt ở những bệnh nhân có tăng nồng độ transaminase huyết thanh, và ở những bệnh nhẫn này, nên xét nghiệm lặp lại ngay và sau đó tiến hành xét nghiệm thường xuyên hơn. Nên ngưng thuốc nếu thấy nồng độ transamanisae tăng tiến triển, nhất là khi tăng đến 3 lần giới hạn trên của mức bình thường và kéo dài. Lưu ý rằng enzyme Alanin Amino Transferase (ALT) có thể bắt nguồn từ cơ, do đó tăng ALT cùng với CK có thể chỉ điểm bệnh lý cơ (xem phần bệnh cơ/tiêu cơ vân).

Đã có một số báo cáo hiếm hoi về suy gan gây tử vong và không tử vong ở những bệnh nhân uống statin, bao gồm simvastatin. Nếu có tổn thương gan nghiêm trọng với các dấu hiệu lâm sàng và/hoặc tăng bilirubin máu hoặc vàng dạ xảy ra trong quá trình điều trị với Vasitimb, phải ngừng ngay quá trình điều trị. Nếu không tìm thấy nguyên nhân nào khác, không được điều trị tiếp với Vasitimb.

Thận trọng khi sử dụng Vasitimb ở những bệnh nhân nghiện rượu.

Suy gan

Do chưa biết tác dụng của tăng nồng độ của ezetimibe ở những bệnh nhân suy gan vừa và nặng, Vasitimb không được dùng cho những bệnh nhân này.

Bệnh đái tháo đường

Một số bằng chứng cho thấy statins là nhóm thuốc làm tăng glucose huyết và ở một vài bệnh nhân, có nguy cơ cao về bệnh đái tháo đường trong tương lai, có thể gây ra một mức độ tăng đường huyết mà điều trị đái tháo đường chính thức là thích hợp. Tuy nhiên, sự giảm về nguy cơ tim mạch với statin trội hơn nguy cơ này và do đó không phải là lí do để ngưng điều trị bằng statin. Những bệnh nhân có nguy cơ (đường huyết lúc đói 5,6 tới 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², tăng triglycerit, tăng huyết áp) nên được giám sát cả về lâm sàng và sinh hóa theo hướng dẫn quốc gia.

Bệnh nhân trẻ em

Hiệu quả và an toàn của sử dụng đồng thời ezetimibe với simvastatin ở bệnh nhân 10 tới 17 tuổi tăng cholesterol mẫu đồng hợp tử có yếu tố gia đình đã được đánh giá trong nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát ở bé trai vị thành niên (Tanner kênh II trở lên) và bé gái đã có kinh nguyệt ít nhất một năm.

Trong nghiên cứu có kiểm soát hạn chế này, nhìn chung không có tác động phát hiện nào đối với sự tăng trưởng hoặc tình dục ở bé trai, bé gái vị thành niên, hoặc một vài ảnh hưởng lên chiều dài chu kì kinh nguyệt ở những cô gái. Tuy nhiên, những ảnh hưởng của ezetimibe trong thời gian điều trị > 33 tuần đối với sự tăng trưởng và tình dục không được nghiên cứu.

Hiệu quả và an toàn của kết hợp ezetimibe với liều simvastatin trên 40 mg mỗi ngày không được nghiên cứu ở bệnh nhân từ 10 đến 17 tuổi.

Ezetimibe không được nghiên cứu ở bệnh nhân nhỏ hơn 10 tuổi hoặc những bé gái chưa hành kinh.

Hiệu quả lâu dài của trị liệu ezetimibe ở những bệnh nhân dưới 17 tuổi để giảm tỉ lệ tử vong và mắc bệnh ở tuổi trưởng thành chưa được nghiên cứu.

Fibrates

Sự an toàn và hiệu quả của ezetimibe với fibrates không được thiết lập.

Thuốc chống đông máu tanislas

Nếu Vasitimb dùng chung với warfarin, thuốc chống đông máu coumarin khác, hoặc fluindione, tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế cần được theo dõi.

Bệnh phổi kẽ

Các trường hợp bệnh phổi kẽ đã được thông báo với những statin, bao gồm simvastatin, đặc biệt với điều trị lâu dài. Các triệu chứng bao gồm khó thở, họ không đờm và suy giảm miễn dịch nói chung (mệt mỏi, sụt cân và sốt). Ngưng sử dụng vasitimb nếu nghi ngờ bệnh nhân bị viêm phổi kẽ.

Vasitimb chứa lactose. Những bệnh nhân có vấn đề về dung nạp lactose, thiếu hụt lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Thuốc này chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) mỗi viên, về cơ bản là "không chứa natri".

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, nên cân nhắc khả năng bị chóng mặt có thể gặp phải sau khi dùng vasitimb.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai

Xơ vữa động mạch là một quá trình mạn tính, và ngừng điều trị các thuốc hạ lipid thông thường trong khi mang thai ít ảnh hưởng đến nguy cơ lâu dài liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên phát.

Ezetimibe/simvastatin

Vasitimb chống chỉ định trong thai kỳ. Không có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng Ezetimibe/simvastatin trong suốt thời kì mang thai. Các nghiên cứu trên động vật về liệu pháp phối hợp đã chứng minh độc tính sinh sản

Simvastatin

Chưa nghiên cứu tính an toàn của simvastatin trên phụ nữ có thai. Chưa tiến hành các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát khi dùng simvastatin trên phụ nữ có thai. Hiếm có báo cáo bất thường bẩm sinh sau khi bào thai tiếp xúc với các chất ức chế men khử HMG-CoA. Tuy nhiên, một phần tích trên khoảng 200 người có thai dùng simvastatin hoặc thuốc khác giống chất ức chế men khử HMG-CọA trong 3 tháng đầu thai kỳ, tỉ lệ dị tật bẩm sinh là tương tự với nhóm dân số nói chung. Con số này của phụ nữ có thai là có ý nghĩa thống kê để loại trừ tăng dị tật bẩm sinh > 2,5 lần so với tỉ lệ chung.

Mặc dù không có bằng chứng rằng tỉ lệ dị tật bẩm sinh ở con của những bệnh nhân dùng simvastatin hoặc thuốc giống chất ức chế men khử HMG-CoA có khác biệt so với con của nhóm dân số nói chung, điều trị bằng simvastatin cho người mẹ có thể gây giảm nồng độ mevalonate là tiền chất của sinh tổng hợp cholesterol. Do đó, không dùng vasitimb cho phụ nữ có thai, cố gắng có thai hoặc nghi ngờ có thai. Phải ngưng vasitimb trong khi có thai hoặc cho đến khi xác định là không có thai.

Ezetimibe

Không có dữ liệu lâm sàng ở phụ nữ có thai dùng ezetimibe.

Phụ nữ cho con bú

Chống chỉ định dùng vasitimb cho phụ nữ cho con bú. Những nghiên cứu trên chuột chỉ ra rằng ezetimibe bài tiết vào sữa. Chưa biết liệu các hoạt chất ezetimibe/simvastatin có bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Khả năng sinh sản

Ezetimibe

Không có dữ liệu về ảnh hưởng của ezetimibe lên khả năng sinh sản của người hay không. Ezetimibe không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của chuột.

Tương tác thuốc

Tương tác dược lực học

Tương tác với những thuốc hạ lipid có thể gây ra bệnh cơ khi dùng liều đơn Nguy cơ bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, tăng lên khi dùng kết hợp simvastatin và fibrates. Ngoài ra, có tương tác dược động học của simvastatin với gemfibrozil làm tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương. Hiếm xảy ra các trường hợp bệnh cơ tiêu cơ vân khi kết hợp simvastatin với liều điều chỉnh lipid của niacin (≥ 1 g/ngày).

Fibrates có thể làm tăng bài tiết cholesterol vào mật, dẫn đến sỏi đường mật.

Trong một nghiên cứu tiền lâm sàng ở chó, ezetimibe làm tăng cholesterol trong túi mật, kết hợp vasitimb với fibrates không được khuyến cáo.

Tương tác dược động học

Các khuyến cáo kê đơn đối với những tác nhân tương tác được tóm tắt trong bảng dưới đây:

Tương tác thuốc liên quan đến bệnh cơ tiêu cơ vân:

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên ezetimibe/simvastatin

Ezetimibe/simvastatin

Niacin: Trong nghiên cứu ở 15 người trưởng thành khỏe mạnh, dùng đồng thời ezetimibe/simvastatin (10/20 mg mỗi ngày khoảng 7 ngày) với viên nén giải phóng kéo dài NIASPAN (1000 mg trong 2 ngày và 2000 mg trong 5 ngày sau khi dùng bữa sáng ít chất béo) làm tăng nhẹ AUCs trung bình của Niacin (22%) và acid nicotinuric (19%). Trong nghiên cứu tương tự, kết hợp NIASPAn làm tăng nhẹ AUCs trung bình của ezetimibe (9%), ezetimibe tổng (26%), simvastatin (20%) và acid simvastatin (35%).

Những nghiên cứu tương tác thuốc với những liều cao của simvastatin không được điều tra.

Ezetimibe

Antacids: dùng đồng thời với antacid làm giảm tốc độ hấp lấp thu của ezetimibe nhưng không có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Tốc độ giảm hấp thu không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Cholestyramine: Sử dụng đồng thời cholestyramine làm giảm diện tích dưới đường cong (AUC) trong tổng ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe glucuronider) xấp xỉ 55%. Giảm LDL-C gia tăng vì kết hợp Vasitimb với cholestyramine có thể giảm bớt vì tương tác.

Ciclosporin: Trong một nghiên cứu ở 8 bệnh nhân sau ghép thận có mức thanh thải creatinine >50mL/phút và dùng liều cyclosporine ổn định, một liều duy nhất 10mg ezetimibe đã gây tăng 3,4 lần (từ 2,3 đến 7,9 lần) AUC trung bình của ezetimibe toàn phần so với người khỏe mạnh trong một nghiên cứu đối chứng khác (n=17). Trong một nghiên cứu khác, một bệnh nhân ghép thận với suy thận nặng (thanh thải creatinine 13,2mL/phút/1,73m²) đã dùng nhiều thuốc, kể cả ciclosporine, nồng độ của ezetimibe toàn phần tăng 12 lần so với nhóm chứng. Trong một nghiên cứu chéo hai giai đoạn trên 12 người khỏe mạnh, uống mỗi ngày 20mg ezetimibe trong 8 ngày và một liều duy nhất 100mg ciclosporine vào ngày thứ 7 đã gây tăng trung bình 15% AUC của ciclosporine (từ 10% đến 51%) so với uống ciclosporine một mình liều duy nhất 100mg. Một nghiên cứu có kiểm soát về tác dụng của ezetimibe phối hợp với ciclosporin ở bệnh nhân ghép thận không được thực hiện. Chống chỉ định dùng đồng thời vasitimb với ciclosporin.

Fibrates: Dùng đồng thời fenofibrate hoặc gemfibrozil làm tăng nồng độ ezetimibe tổng tương ứng xấp xỉ 1,5 và 1,7 lần. Mặc dù sự tăng này không có ý nghĩa về mặt lâm sàng, chống chỉ định dùng đồng thời vasitimb với gemfibrozil và dùng chung với fibrates khác không được khuyến cáo.

Simvastatin

Simvastatin là chất nền của cytochrome P450 3A4. Các chất ức chế tiềm ẩn cytochrome P450 3A4 làm tăng nguy cơ của bệnh cơ và tiêu cơ vân vì tăng nồng độ chất ức chế men khử HMG-CoA trong máu khi điều trị với simvastatin. Những chất ức chế bao gồm: Itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, ức chế protease HIV (ví dụ: Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, và những sản phẩm chứa cobicistat. Sử dụng đồng thời với Itraconazole làm tăng hơn 10 lần acid simvastatin (chất chuyển hóa beta-hydroxyacid hoạt động). Telithromycin tăng 11 lần acid simvastatin.

Chống chỉ định với itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, những chất ức chế protease HIV (ví dụ nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, và những thuốc chứa cobicistat cũng như gemfibrozil, ciclosporin, và danazol. Nếu bắt buộc phải điều trị với những chất ức chế CYP3A4 mạnh (tác nhân làm tăng AUC 5 lần hoặc lớn hơn), phải tạm ngừng điều trị với Vasitimb (xem xét sử dụng statin thay thế). Cần thận trọng khi kết hợp sử dụng Vasitimb với một số chất ức chế CYP3A4 kém mạnh khác: Fluconazole, verapamil, hoặc diltiazem.

Fluconazole: Hiếm gặp trường hợp tiêu cơ vẫn khi dùng đồng thời simvastatin và fluconazole.

Ciclosporin: Nguy cơ mắc bệnh cơ, tiêu cơ vân tăng lên khi sử dụng đồng thời ciclosporin với vasitimb; vì thế, chống chỉ định với ciclosporin. Mặc dù cơ chế chưa được hiểu đầy đủ, ciclosporin làm tặng AUC của những chất ức chế men khử HMG-CoA. Tăng AUC đối với acid simvastatin có lẽ một phần là do ức chế CYP3A4 và/hoặc OATP1B1.

Danazol: Nguy cơ viêm cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi sử dụng kết hợp danazol với vasitimb; vì thế, chống chỉ định sử dụng với danazol.

Gemfibrozil: Gemfibrozil làm tăng AUC của acid simvastatin 1,9 lần, có thể do ức chế con đường glucoronid hóa và/hoặc OATP1B1. Chống chỉ định sử dụng với gemfibrozil.

Acid fusidic: Nguy cơ mắc bệnh cơ bao gồm tiêu cơ vẫn có thể tăng khi sử dụng kết hợp acid fusidic toàn thân với statins. Cơ chế của sự tương tác này (dược lực học hoặc dược động học, hoặc cả hai) chưa được biết đến. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (bao gồm vài trường hợp tử vong) ở những bệnh nhân khi dùng phối hợp.

Nếu điều trị với acid fusidic là cần thiết, nên ngưng điều trị với simvastatin.

Xem phần cảnh báo và thận trọng.

Amiodarone: Nguy cơ của viêm cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi sử dụng kết hợp amiodarone với simvastatin (xem phần cảnh báo và thận trọng). Trong một nghiên cứu lâm sàng, có 6% bệnh nhân bị viêm cơ khi uống simvastatin 80 mg và amiodarone. Vì thế, không nên dùng vasitimb quá 10/20 mg mỗi ngày ở bệnh nhân khi dùng phối hợp với amiodarone.

Chẹn kênh Calci

Verapamil: Nguy cơ của viêm cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi kết hợp verapamil với simvastatin 40 mg hoặc 80 mg (xem phần cảnh báo và thận trọng). Trong nghiên cứu dược động học, sử dụng kết hợp simvastatin với verapamil làm tăng 2 - 3 lần acid simvastatin, có lẽ một phần do ức chế CYP3A4. Do đó, liều của vasitimb không nên quá 10/20 mg mỗi ngày đối với những bệnh nhân dùng đồng thời với verapamil.

Diltiazem: Nguy cơ của viêm cơ và tiêu cơ vận tăng lên khi sử dụng đồng thời ditiazem với simvastatin 80 mg.

Trong một nghiên cứu dược động học, sử dụng đồng thời ditiazem với simvastatin làm tăng 2,7 lần acid simvastatin, có lẽ một phần do ức chế CYP3A4. Do đó, liều của vasitimb không nên quá 10/20 mg mỗi ngày đối với những bệnh nhân dùng đồng thời với ditiazem.

Amlodipine: Những bệnh nhẫn điều trị đồng thời amlodipine với simvastatin làm tăng nguy cơ viêm cơ. Trong một nghiên cứu dược động học, sử dụng đồng thời với amlodipine làm tăng 1,6 lẫn acid simvastatin. Vì thế, liều simvastatin không nên quá 10/20 mg mỗi ngày đối với những bệnh nhân dùng đồng thời với amlodipine.

Lomitapide: Nguy cơ viêm cơ và tiêu cơ vân có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời lomitapide với simvastatin (xem phần chống chỉ định, cảnh báo và thận trọng). Do đó, những bệnh nhân HoFH, liều vasitimb không quá 10/40 mg mỗi ngày đối với những bệnh nhân dùng đồng thời với lomitapide.

Những chất ức chế trung bình CYP3A4: Bệnh nhân dùng đồng thời những chất ức chế trung bình CYP3A4 với vasitimb, đặc biệt vasitimb liều cao, có thể làm tăng nguy cơ viêm cơ.

Chất ức chế protein vận chuyển OATP1B1: Acid simvastatin là chất nền của protein vận chuyển OATP1B1. Sử dụng đồng thời ức chế vận chuyển OATP1B1 có thể làm tăng nồng độ của acid simvastatin trong máu và tăng nguy cơ viêm cơ.

Ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP): Sử dụng đồng thời với những thuốc ức chế BCRP, bao gồm elbavis hoặc grazoprevier, có thể làm tăng nồng độ simvastatin và tăng nguy cơ viêm cơ.

Nước bưởi: Nước bưởi ức chế cytochrome P450 3A4. Sử dụng đồng thời với nhiều nước bưởi (hơn 1 lít mỗi ngày) và simvastatin làm tăng 7 lần acid simvastatin. Uống 240 ml nước bưởi vào buổi sáng và uống simvastatin vào buổi sáng thì làm tăng 1,9 lần simvastatin. Tránh dùng nước bưởi trong suốt quá trình điều trị với vasitimb.

Colchicine: Có những báo cáo về viêm cơ và tiêu cơ vân khi dùng đồng thời colchicine và simvastatin, ở những bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi những bệnh nhân này khi dùng kết hợp.

Rifampicin: Rifampicin là chất ức chế CYP3A4 mạnh, bệnh nhân dùng rifampicin lâu dài (ví dụ điều trị bệnh lao) có thể làm mất tác dụng của simvastatin. Trong nghiên cứu dược động học ở người tình nguyện bình thường, diện tích dưới đường cong (AUC) của acid simvastatin giảm 93% khi kết hợp với rifampicin.

Niacin: Những trường hợp viêm cơ tiêu cơ vân được quan sát khi sử dụng đồng thời với liều điều chỉnh lipid (≥ 1g/ngày) của niacin.

Ảnh hưởng của ezetimibe/simvastatin lên dược động học của những thuốc khác

Ezetimibe

Trong những nghiên cứu tiền lâm sàng, cho thấy ezetimibe không cảm ứng các men chuyển hóa thuốc cytochrome P450. Không có tương tác dược động học có ý nghĩa được quan sát khi dùng đồng thời ezetimibe và những thuốc chuyển hóa cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, và 3A4, hoặc N-acetyltransferase.

Thuốc chống đông máu: Sử dụng đồng thời với ezetimibe 10 mg một lần mỗi ngày không có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của warfarin và thời gian prothrombin trong một nghiên cứu trên 12 người nam khỏe mạnh. Tuy nhiên có những báo cáo sau khi sử dụng thuốc, tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) tăng lên ở những bệnh nhân sử dụng ezetimibe với warfarin hoặc fluindione. Giám sát bệnh nhân sử dụng vasitimb với warfarin, những thuốc chống đông máu coumarin khác, hoặc fluindione.

Simvastatin: Simvastatin không có tác dụng ức chế cytochrome P450 3A4.

Vì thế simvastatin không ảnh hưởng đến nồng độ của những chất trong huyết tương được chuyển hóa qua cytochrome P450 3A4.

Những thuốc chống đông máu dạng uống: trong hai nghiên cứu lâm sàng, một trong những tình nguyện thường và một là bệnh nhân tăng cholesterol máu, simvastatin 20-40 mg/ngày làm tăng nhẹ tác dụng của thuốc chống đông máu coumarin: thời gian prothrombin, được báo cáo như tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR), tăng tương ứng từ 1,7 đến 1,8 và từ 2,6 đến 3,4 ở người tình nguyện và bệnh nhân. Rất hiếm trường hợp INR tăng cao. Ở bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu coumarin, thời gian prothrombin nên được xác định trước khi bắt đầu dùng vasitimb và dùng đủ trong thời gian đầu để đảm bảo không có sự thay đổi prothrombin. Khi thời gian prothrombin ổn định được ghi lại, thời gian prothrombin có thể được giám sát ở những khoảng thời gian khuyến nghị ở những bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu coumarin.

Đối với trẻ em

Tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.