/https://cms-prod.s3-sgn09.fptcloud.com/smalls/megaphone_b8025908d5.webp){kind=small}
/https://cms-prod.s3-sgn09.fptcloud.com/header_responsive_mini_size_c14e4c82aa.png)
/https://cms-prod.s3-sgn09.fptcloud.com/header_desktop_a4bfadd206.png)
Afatinib
Ngày 09/04/2023
Kích thước chữ
Mặc định
Lớn hơn
Nội dung chính
- Mô tả
- Chỉ định
- Dược lực học
- Động lực học
- Trao đổi chất
- Độc tính
Mô tả
Afatinib là một chất ức chế tyrosine kinase 4-anilinoquinazoline dưới dạng muối dimaleate có sẵn như nhãn hiệu Gilotrif của Boehringer Ingelheim [Nhãn FDA]. Đối với sử dụng đường uống, viên afatinib là phương pháp điều trị đầu tiên (ban đầu) cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn (NSCLC) với các đột biến của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) được phát hiện bởi xét nghiệm được FDA phê chuẩn [L2939]. Gilotrif (afatinib) là sản phẩm ung thư đầu tiên được FDA phê chuẩn từ Boehringer Ingelheim [L2939].
Chỉ định
Afatinib là một chất ức chế kinase được chỉ định là đơn trị liệu [L2937] trong điều trị đầu tiên [Nhãn FDA] của (a) Receptor yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) TKI (thuốc ức chế tyrosine kinase) - không phải là bệnh nhân trưởng thành không di căn Ung thư phổi tế bào (NSCLC) có khối u có đột biến EGFR không kháng thuốc được phát hiện bởi xét nghiệm được FDA phê chuẩn [FDA Nhãn] và (b) bệnh nhân trưởng thành có NSCLC di căn tiến triển tại địa phương tiến triển trên hoặc sau hóa trị liệu bạch kim tiến triển [Nhãn FDA, L2937]. Gần đây, kể từ tháng 1 năm 2018, FDA Hoa Kỳ đã phê duyệt một Ứng dụng Thuốc mới bổ sung cho Boehringer Ingelheim 'Gilotrif (afatinib) để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn (NSCLC) có khối u không có yếu tố tăng trưởng biểu bì không kháng thuốc. đột biến thụ thể (EGFR) được phát hiện bởi xét nghiệm được FDA phê chuẩn [L2939]. Nhãn mới bao gồm dữ liệu về ba đột biến EGFR bổ sung: L861Q, G719X và S768I [L2939].
Dược lực học
Tín hiệu Aberrant ErbB được kích hoạt bởi các đột biến thụ thể, và / hoặc khuếch đại, và / hoặc biểu hiện quá mức phối tử thụ thể góp phần vào kiểu hình ác tính [L2937]. Đột biến trong EGFR xác định một phân nhóm ung thư phổi khác biệt [L2937]. Trong các mô hình bệnh không lâm sàng với việc bãi bỏ quy định ErbB, afatinib như một tác nhân duy nhất ngăn chặn hiệu quả tín hiệu thụ thể ErbB dẫn đến ức chế tăng trưởng khối u hoặc hồi quy khối u [L2937]. Các khối u NSCLC với các đột biến EGFR kích hoạt phổ biến (Del 19, L858R) và một số đột biến EGFR ít phổ biến hơn ở exon 18 (G719X) và exon 21 (L861Q) đặc biệt nhạy cảm với điều trị afatinib ở các cơ sở lâm sàng và lâm sàng [L2937]. Hoạt động phi lâm sàng và / hoặc lâm sàng hạn chế đã được quan sát thấy trong các khối u NSCLC với các đột biến chèn vào exon 20 [L2937]. Việc thu được một đột biến T790M thứ cấp là một cơ chế chính của kháng kháng sinh với afatinib và liều gen của alen chứa T790M tương quan với mức độ kháng in vitro [L2937]. Đột biến T790M được tìm thấy trong khoảng 50% khối u của bệnh nhân khi tiến triển bệnh trên afatinib, trong đó EGFR TKI nhắm mục tiêu T790M có thể được coi là một lựa chọn điều trị tiếp theo [L2937]. Các cơ chế tiềm năng khác của kháng với afatinib đã được đề xuất về tiền lâm sàng và khuếch đại gen MET đã được quan sát lâm sàng [L2937]. Đồng thời, tác dụng của nhiều liều afatinib (50 mg mỗi ngày một lần) đối với điện sinh lý tim và khoảng QTc được đánh giá trong một nghiên cứu đơn nhãn mở ở bệnh nhân có khối u rắn tái phát hoặc kháng trị [Nhãn FDA]. Cuối cùng, không có thay đổi lớn trong khoảng QTc trung bình (nghĩa là> 20 ms) được phát hiện trong nghiên cứu [Nhãn FDA].
Động lực học
Afatinib là một chất chặn gia đình ErbB mạnh mẽ và chọn lọc, không thể đảo ngược [L2937]. Afatinib liên kết cộng hóa trị và chặn không thể đảo ngược tín hiệu từ tất cả các homo và dị vòng được hình thành bởi các thành viên gia đình ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4 [L2937]. Cụ thể, afatinib liên kết cộng hóa trị với các miền kinase của EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) và HER4 (ErbB4) và ức chế không thể đảo ngược tyrosine kinase tự động hóa, dẫn đến điều hòa tín hiệu ErbB. Một số đột biến nhất định trong EGFR, bao gồm đột biến không kháng thuốc trong miền kinase của nó, có thể dẫn đến tăng quá trình tự phosphoryl hóa thụ thể, dẫn đến kích hoạt thụ thể, đôi khi không có liên kết ligand và có thể hỗ trợ tăng sinh tế bào trong NSCLC [Nhãn FDA]. Đột biến không kháng thuốc được định nghĩa là những đột biến xảy ra trong exon tạo thành miền kinase của EGFR dẫn đến tăng kích hoạt thụ thể và hiệu quả được dự đoán bằng 1) co rút khối u có ý nghĩa lâm sàng với liều khuyến cáo của afatinib và / hoặc 2) ức chế tăng sinh tế bào hoặc EGFR tyrosine kinase phosphoryl hóa ở nồng độ afatinib bền vững ở liều khuyến cáo theo phương pháp được xác nhận [Nhãn FDA]. Các đột biến thường thấy nhất là các thay thế exon 21 L858R và exon 19 xóa [Nhãn FDA]. Hơn nữa, afatinib đã chứng minh sự ức chế quá trình tự phosphoryl hóa và / hoặc tăng sinh in vitro của các dòng tế bào biểu hiện EGFR hoang dại và ở những biểu hiện của EGFR đã loại bỏ 19 đột biến xóa, exon 21 đột biến L858R, hoặc đột biến không kháng phổ biến khác ở bệnh nhân [Nhãn FDA]. Ngoài ra, afatinib ức chế sự tăng sinh in vitro của các dòng tế bào biểu hiện quá mức HER2 [Nhãn FDA].
Trao đổi chất
Phản ứng chuyển hóa được xúc tác bằng enzyme đóng vai trò không đáng kể đối với afatinib in vivo [L2937]. Các chất cộng hóa trị vào protein là các chất chuyển hóa lưu hành chính của afatinib [L2937].
Độc tính
Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (≥20%) là tiêu chảy, phát ban / viêm da, mụn trứng cá, viêm miệng, paronychia, khô da, giảm cảm giác thèm ăn, ngứa [Nhãn FDA]. Ngược lại, quá liều ở 2 thanh thiếu niên khỏe mạnh liên quan đến việc uống 360 mg mỗi afatinib (là một phần của việc uống thuốc hỗn hợp) có liên quan đến các tác dụng phụ là buồn nôn, nôn, suy nhược, chóng mặt, đau đầu, đau bụng và tăng amylase (<1,5 lần ULN) [L2937]. Cả hai cá nhân đã hồi phục sau những sự kiện bất lợi này [L2937].
Nguồn tham khảo