Afatinib: Thuốc điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Afatinib

Loại thuốc

Afatinib là thuốc điều trị ung thư thuộc nhóm ức chế tyrosine kinase (TKI) bất thuận nghịch, tác động lên các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR/HER1) và các thụ thể khác trong họ ErbB như HER2 và HER4. Nhờ khả năng gắn kết vĩnh viễn với các thụ thể này, Afatinib giúp ức chế mạnh mẽ và kéo dài tín hiệu tăng trưởng của tế bào ung thư. Thuốc thường được chỉ định trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR, giúp làm chậm tiến triển bệnh và cải thiện thời gian sống của bệnh nhân.

Dạng thuốc và hàm lượng

Afatinib được bào chế dưới dạng viên nén bao phim dùng đường uống, với các hàm lượng phổ biến gồm 20 mg, 30 mg, 40 mg và 50 mg (tính theo Afatinib hoặc Afatinib dimaleate). Liều dùng cụ thể sẽ được bác sĩ điều chỉnh dựa trên tình trạng bệnh lý, đáp ứng của người bệnh và khả năng dung nạp thuốc.

Afatinib được chỉ định trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ hoặc di căn ở người trưởng thành có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). Thuốc được sử dụng cho những bệnh nhân chưa từng điều trị bằng thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase (EGFR-TKI) trước đó.

Afatinib là thuốc ức chế nhóm thụ thể ErbB có tính chọn lọc cao và không thể đảo ngược. Thuốc gắn kết cộng hóa trị với các dị hợp tử hoặc đồng hợp tử tạo thành bởi ErbB như EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4, từ đó ngăn chặn tín hiệu truyền qua các homo- và heterodimer của chúng, giúp ức chế sự phát triển và nhân lên của tế bào ung thư.

Về tác dụng dược lý, sự rối loạn tín hiệu của hệ ErbB có thể xảy ra do đột biến hoặc khuếch đại EGFR, HER2, hoặc tăng biểu hiện các ligand ErbB, góp phần hình thành đặc tính ác tính ở nhiều loại ung thư khác nhau.

Trong các mô hình tiền lâm sàng có rối loạn hoạt động của con đường ErbB, việc sử dụng Afatinib đơn trị cho thấy khả năng ức chế hiệu quả sự truyền tín hiệu của thụ thể ErbB, từ đó ngăn chặn hoặc làm thoái lui sự phát triển của khối u. Đặc biệt, các mô hình ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến L858R hoặc Del19 trên EGFR tỏ ra rất nhạy cảm với Afatinib.

Thuốc còn duy trì hiệu quả kháng u rõ rệt trong các dòng tế bào NSCLC in vitro và mô hình khối u in vivo (ghép dị chủng hoặc chuyển gen), kể cả khi xuất hiện đột biến EGFR T790M - nguyên nhân gây đề kháng với các thuốc ức chế EGFR có hồi phục như Erlotinib và Gefitinib.

Hấp thu

Sau khi uống Afatinib, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) thường đạt được sau khoảng 2 - 5 giờ. Khi dùng cùng bữa ăn nhiều chất béo, Cmax giảm khoảng 50% và AUC giảm khoảng 39% so với khi dùng lúc đói. Dữ liệu dược động học trên quần thể bệnh nhân ở các nghiên cứu lâm sàng cho thấy người bệnh nên tránh ăn ít nhất 3 giờ trước và 1 giờ sau khi uống Afatinib để đảm bảo hấp thu tối ưu. Ngoài ra, sinh khả dụng trung bình của thuốc đạt khoảng 92%, khi so sánh với dạng dung dịch uống.

Phân bố

Afatinib có mức độ gắn kết với protein huyết tương cao, chiếm khoảng 95%, cho thấy thuốc lưu hành chủ yếu ở dạng liên kết trong máu. Thể tích phân bố (Vd) của Afatinib được ước tính khoảng 4500 lít, phản ánh khả năng phân bố rộng rãi của thuốc vào các mô trong cơ thể.

Chuyển hóa

Các phản ứng chuyển hóa có xúc tác enzym không đóng vai trò đáng kể trong quá trình chuyển hóa của Afatinib in vivo. Dạng chất chuyển hóa chủ yếu của thuốc là các sản phẩm được hình thành thông qua liên kết cộng hóa trị với protein.

Thải trừ

Ở người, Afatinib được thải trừ chủ yếu qua đường phân. Sau khi uống liều dung dịch Afatinib 15 mg, khoảng 85,4% liều được phát hiện trong phân và 4,3% trong nước tiểu. Dạng thuốc ban đầu (Afatinib chưa chuyển hóa) chiếm tới khoảng 88% tổng lượng thuốc được bài tiết.

Ảnh hưởng của các thuốc ức chế P-gp và các thuốc ức chế protein kháng thuốc trong ung thư vú (BCRP) đối với Afatinib: Afatinib là cơ chất của các protein vận chuyển P-gp và BCRP. Việc dùng đồng thời thuốc ức chế mạnh P-gp/BCRP như ritonavir có thể làm tăng nồng độ và sinh khả dụng của Afatinib, vì vậy cần dùng cách xa ít nhất 6 - 12 giờ.

Ảnh hưởng của các thuốc cảm ứng P-gp đối với Afatinib: Các thuốc có khả năng cảm ứng mạnh P-gp, chẳng hạn như Rifampicin, Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital hoặc thảo dược St. John’s wort (Hypericum perforatum), có thể làm giảm nồng độ Afatinib trong huyết tương, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị.

Tương tác với BCRP: Các nghiên cứu in vitro cho thấy Afatinib vừa là cơ chất, vừa là chất ức chế của chất vận chuyển BCRP. Thuốc này có thể làm tăng độ hấp thu và sinh khả dụng của các cơ chất BCRP dùng đường uống.

Ảnh hưởng của thức ăn đến Afatinib: Việc dùng Afatinib đồng thời với bữa ăn có hàm lượng chất béo cao làm giảm rõ rệt nồng độ Afatinib trong máu theo thời gian, với Cmax giảm khoảng 50% và AUC giảm khoảng 39%. Vì vậy, khuyến cáo không nên dùng Afatinib cùng lúc với bữa ăn.

Chống chỉ định với người có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn với Afatinib hay bất kỳ tá dược nào có trong thành phần của thuốc.

Liều dùng

Người lớn

Liều khuyến cáo của dạng viên nén trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn là 40 mg uống một lần mỗi ngày. Liều có thể được tăng hoặc giảm tùy theo khả năng dung nạp và mức độ tác dụng phụ ở từng bệnh nhân. Việc điều trị được duy trì cho đến khi bệnh tiến triển hoặc khi người bệnh không còn chịu đựng được thuốc.

Trẻ em

Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng về tính an toàn và hiệu quả của Afatinib ở nhóm bệnh nhi. Vì vậy, việc sử dụng Afatinib cho trẻ em và thanh thiếu niên không được khuyến cáo.

Cách dùng

Afatinib được sử dụng bằng đường uống. Thuốc nên được uống khi đói, tức là ít nhất 1 giờ trước bữa ăn hoặc 2 giờ sau khi ăn. Nuốt nguyên viên cùng với lượng nước thích hợp, không được nhai, nghiền nát hay bẻ viên thuốc. Nếu nhận thấy viên thuốc bị nứt hoặc hư hỏng, không nên sử dụng.

Trong trường hợp người bệnh gặp khó khăn khi nuốt viên, có thể hòa tan viên Afatinib trong khoảng 100 ml nước thường (không có gas). Không nên dùng các loại dung môi khác. Đặt viên thuốc vào nước, khuấy nhẹ trong khoảng 15 phút cho đến khi viên phân rã thành các hạt nhỏ, sau đó uống ngay. Tiếp đó, tráng lại cốc bằng 100 ml nước và uống hết phần nước này. Dung dịch đã pha cũng có thể được dùng qua ống thông dạ dày nếu cần thiết.

Thường gặp

Các tác dụng phụ (ADR) thường gặp chủ yếu liên quan đến cơ chế ức chế thụ thể EGFR của Afatinib. Dưới đây là tổng hợp các tác dụng không mong muốn thường gặp ghi nhận được:

• Tiêu chảy;
• Viêm quanh móng;
• Viêm miệng, viêm môi;
• Buồn nôn, nôn;
• Chảy máu cam;
• Viêm bàng quang;
• Phát ban, ngứa, khô da;
• Mất nước, giảm kali;
• Suy giảm chức năng thận/ suy thận.

Ít gặp

Một số tác dụng phụ ít gặp bao gồm:

• Viêm giác mạc;
• Bệnh phổi mô kẽ;
• Viêm tụy.

Hiếm gặp

Hội chứng Stevens - Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Lưu ý chung

Khi sử dụng Afatinib, người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị để đảm bảo an toàn và hiệu quả. Cần quan sát các triệu chứng hô hấp như ho, khó thở hoặc sốt vì đây có thể là dấu hiệu của bệnh phổi kẽ (ILD), đồng thời kiểm tra định kỳ chức năng gan (ALT, AST, bilirubin) và điện giải đồ, đặc biệt khi xảy ra tiêu chảy nặng để phòng tránh mất cân bằng điện giải.

Ngoài ra, người dùng nên thường xuyên kiểm tra tình trạng da và móng để phát hiện sớm phát ban, viêm quanh móng hoặc khô da.

Việc theo dõi các dấu hiệu tiêu hóa cũng rất quan trọng nhằm phát hiện sớm biến chứng như thủng đường tiêu hóa. Đặc biệt, cần thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân có tiền sử bệnh phổi, tiêu chảy kéo dài, suy gan hoặc suy thận nặng.

Trước khi thực hiện phẫu thuật lớn, người bệnh nên thông báo cho bác sĩ biết việc đang sử dụng Afatinib để được tư vấn và điều chỉnh phù hợp.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Hiện chưa có nghiên cứu lâm sàng nào được thực hiện trên người, và các thử nghiệm trên động vật cho thấy không xuất hiện dị tật bẩm sinh ngay cả khi dùng liều cao. Tuy nhiên, do cơ chế tác dụng của thuốc và nguy cơ tiềm ẩn có thể gây hại cho thai nhi chưa được loại trừ, Afatinib không được khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ đang mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Theo các dữ liệu tiền lâm sàng, Afatinib có khả năng được bài tiết vào sữa mẹ, do đó không thể loại trừ nguy cơ gây hại cho trẻ đang bú. Vì vậy, phụ nữ đang sử dụng Afatinib nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị để đảm bảo an toàn cho trẻ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá tác động của Afatinib đối với khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Biểu hiện khi dùng quá liều Afatinib thường là sự tăng nặng của các tác dụng phụ đã được ghi nhận trước đó, bao gồm tiêu chảy nghiêm trọng, phát ban da, cùng với cảm giác buồn nôn hoặc nôn mửa.

Cách xử lý khi quá liều

Hiện chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp quá liều Afatinib. Khi nghi ngờ dùng quá liều, cần ngừng ngay thuốc và tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ. Nếu được chỉ định, có thể áp dụng các phương pháp loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu như gây nôn hoặc rửa dạ dày.

Quên liều và xử trí

Nếu bạn quên uống một liều Afatinib, hãy dùng ngay trong ngày khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời điểm uống liều tiếp theo còn dưới 8 giờ, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng thuốc theo lịch bình thường, không uống gấp đôi để bù liều.