Gefitinib: Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Gefitinib.

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim: 250 mg.

Gefitinib được chỉ định đơn trị liệu để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn với các đột biến kích hoạt của EGFR-TK.

Gefitinib là hoạt chất có phân tử nhỏ, ức chế chọn lọc tyrosine kinase trên thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì và là phương pháp điều trị hiệu quả cho những bệnh nhân có khối u có đột biến hoạt hóa của EGFR tyrosine kinase bất kể liệu pháp điều trị nào. Không có tác động lâm sàng liên quan ở bệnh nhân có khối u không mang đột biến EGFR.

Đột biến hoạt hóa EGFR thường gặp (mất đoạn trên exon 19; L858R) có nhiều dữ liệu đáp ứng hỗ trợ cho nhạy cảm với gefitinib. Ít dữ liệu về đáp ứng với gefitinib hơn ở những bệnh nhân có khối u chứa các đột biến ít phổ biến hơn; dữ liệu có sẵn chỉ ra rằng G719X, L861Q và S7681 là các đột biến nhạy thuốc; và T790M đơn độc hoặc đột biến chèn đoạn exon 20 đơn độc là các cơ chế đề kháng thuốc.

Hấp thu

Sự hấp thu chậm vừa phải và nồng độ đỉnh trong huyết tương của gefitinib thường xảy ra sau 3 đến 7 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 59%. Không bị thay đổi bởi thức ăn. 

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình là 1400 lít, phân bố rộng rãi vào mô. Liên kết với protein huyết tương là khoảng 90%. Gefitinib liên kết với albumin huyết thanh và alpha 1-acid glycoprotein.

Chuyển hóa

CYP3A4 và CYP2D6 là isozyme P450 chính tham gia vào quá trình chuyển hóa oxy hóa của gefitinib. Năm chất chuyển hóa đã được xác định đầy đủ trong phân và 8 chất chuyển hóa trong huyết tương. Chất chuyển hóa chính được xác định là O-desmethyl gefitinib, có hiệu lực kém hơn gefitinib 14 lần trong việc ức chế sự phát triển của tế bào.

Thải trừ

Gefitinib được thải trừ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa qua phân, với sự thải trừ gefitinib qua thận và các chất chuyển hóa chỉ chiếm dưới 4% liều dùng.

Thời gian bán thải trung bình ở giai đoạn cuối là 41 giờ ở bệnh nhân ung thư. Ở trạng thái ổn định, nồng độ trong huyết tương được duy trì trong khoảng từ 2 đến 3 lần trong khoảng thời gian dùng thuốc 24 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Sự chuyển hóa của gefitinib thông qua cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 (chủ yếu) và qua CYP2D6.

Các hoạt chất có thể làm tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương

Các chất ức chế CYP3A4 có thể làm giảm độ thanh thải của gefitinib. Dùng đồng thời với các chất ức chế mạnh hoạt động của CYP3A4 (ví dụ: Ketoconazole, posaconazole, voriconazole, chất ức chế protease, clarithromycin, telithromycin) có thể làm tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương. Trong các tình huống điều trị đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A4, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ về các phản ứng có hại của gefitinib.

Các chất ức chế mạnh enzym CYP2D6 có thể làm tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương lên khoảng 2 lần. Nếu bắt đầu điều trị đồng thời với chất ức chế CYP2D6 mạnh, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về các phản ứng có hại.

Các hoạt chất có thể làm giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương

Các chất gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm tăng chuyển hóa và giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương và do đó làm giảm hiệu quả của gefitinib. Nên tránh dùng đồng thời các sản phẩm thuốc gây ra CYP3A4 (ví dụ: Phenytoin, carbamazepine, rifampicin, barbiturates hoặc St John's wort ( Hypericum perforatum )). 

Các chất gây tăng pH dạ dày liên tục đáng kể có thể làm giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương và do đó làm giảm hiệu quả của gefitinib. 

Các hoạt chất có thể bị thay đổi nồng độ trong huyết tương do gefitinib

Gefitinib được dùng đồng thời với metoprolol (một chất nền CYP2D6) dẫn đến việc tiếp xúc với metoprolol tăng 35%. Cần cân nhắc điều chỉnh liều lượng chất nền CYP2D6 đặc biệt đối với các sản phẩm có khoảng trị liệu hẹp.

Gefitinib ức chế protein vận chuyển BCRP in vitro , nhưng mức độ liên quan lâm sàng của phát hiện này vẫn chưa được biết rõ.

Tăng INR và/hoặc các biến cố chảy máu đã được báo cáo ở một số bệnh nhân dùng đồng thời warfarin.

Tương tác với thực phẩm 

Trong sản phẩm có chứa laclose. Nếu bệnh nhân được chẩn đoán là không dung nạp một số loại đường, liên hệ với bác sĩ trước khi dùng thuốc này.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào có trong sản phẩm thuốc.

Phụ nữ cho con bú.

Liều dùng Gefitinib

Người lớn

Liều khuyến cáo là một viên 250mg mỗi ngày một lần. Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể chấp nhận được.

Trẻ em 

Không được chỉ định ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác 

Người cao tuổi: Không cần chỉnh liều.

Người suy gan: Suy gan trung bình đến nặng (Child-Pugh B hoặc C) do xơ gan có nồng độ gefitinib trong huyết tương tăng lên. Những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng phụ. Nồng độ trong huyết tương không tăng ở những bệnh nhân có tăng aspartate transaminase (AST), phosphatase kiềm hoặc bilirubin do di căn.

Người suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận khi độ thanh thải creatinine > 20 ml/ phút. Chỉ có dữ liệu hạn chế ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≤ 20 ml / phút và nên thận trọng ở những bệnh nhân này.

Kiểu gen chuyển hóa kém CYP2D6: Không khuyến cáo điều chỉnh liều cụ thể ở bệnh nhân có kiểu gen chuyển hóa kém CYP2D6 đã biết, nhưng những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng ngoại ý.

Điều chỉnh liều do độc tính: Bệnh nhân tiêu chảy dung nạp kém hoặc phản ứng có hại trên da có thể được xử trí bằng cách ngừng điều trị trong thời gian ngắn (lên đến 14 ngày), sau đó dùng lại liều 250 mg. Đối với những bệnh nhân không thể dung nạp thuốc sau khi đã ngừng điều trị, nên ngừng dùng gefitinib và xem xét một phương pháp điều trị thay thế.

Cách dùng

Điều trị bằng gefitinib nên được bắt đầu và giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các liệu pháp chống ung thư.

Thuốc được dùng bằng đường uống. Uống thuốc vào cùng một thời điểm mỗi ngày, trong hoặc ngoài bữa ăn.

Không dùng thuốc kháng acid trong vòng 2 giờ trước hoặc sau 1 giờ từ khi uống thuốc.

Hòa tan viên thuốc trong nửa ly nước (không chứa ga) nếu bệnh nhân khó nuốt nguyên viên thuốc. Không dùng bất kỳ các chất lỏng khác. Không nghiền viên thuốc. Khuấy đều nước cho đến khi thuốc hoà tan (khoảng 20 phút). Uống dịch thuốc ngay lập tức. Sau đó, tráng với một nửa ly nước và uống để đảm bảo bệnh nhân đã uống hết thuốc.

Thường gặp 

Chán ăn nhẹ hoặc vừa, tiêu chảy (chủ yếu nhẹ hoặc trung bình), nôn, buồn nôn, viêm miệng; viêm kết mạc, viêm bờ mi và khô mắt, chủ yếu ở mức độ nhẹ, xuất huyết, chảy máu cam và tiểu ra máu, viêm phổi mô kẽ, mất nước thứ phát sau tiêu chảy, buồn nôn; tăng alanin aminotransferase, tăng bilirubin toàn phần; phát ban mụn mủ ở mức độ nhẹ hoặc trung bình, ngứa kèm theo da khô, ban đỏ; viêm bàng quang, protein niệu.

Ít gặp 

Chưa có thông tin.

Hiếm gặp

Viêm tụy, thủng đường tiêu hóa, viêm gan; hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens Johnson và hồng ban đa dạng; viêm bàng quang xuất huyết.

Không xác định tần suất 

Viêm giác mạc, xói mòn giác mạc, phát triển lông mi không bình thường.

Lưu ý chung

Khi xem xét sử dụng gefitinib để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn, điều quan trọng là phải cố gắng đánh giá đột biến EGFR của mô khối u cho tất cả bệnh nhân. 

Bệnh viêm phổi mô kẽ (ILD) có thể khởi phát cấp tính. Nếu bệnh nhân có các triệu chứng hô hấp xấu đi như khó thở, ho và sốt, nên ngừng dùng gefitinib và cần kịp thời thăm khám cho bệnh nhân. 

Các bất thường về xét nghiệm chức năng gan (bao gồm tăng alanin aminotransferase, aspartate aminotransferase, bilirubin) đã được ghi nhận, ít gặp tình trạng viêm gan. Việc kiểm tra chức năng gan định kỳ được khuyến khích. Gefitinib nên được sử dụng thận trọng khi có những thay đổi từ nhẹ đến trung bình trong chức năng gan. Việc ngừng sử dụng nên được cân nhắc nếu các thay đổi nghiêm trọng.

Tạm thời ngừng điều trị trong tối đa 14 ngày ở những bệnh nhân có các rối loạn mắt nghiêm trọng hoặc xấu đi, bao gồm cả viêm giác mạc. Ngừng vĩnh viễn gefitinib ở bệnh nhân bị viêm loét giác mạc dai dẳng.

Tạm thời ngừng điều trị trong tối đa 14 ngày hoặc ngừng điều trị ở bệnh nhân có các tình trạng nổi mụn nước, phồng rộp hoặc tróc da nghiêm trọng.

Nếu bị tiêu chảy nặng (độ 3 trở lên) hoặc dai dẳng (kéo dài đến 14 ngày), hãy tạm thời ngừng điều trị trong tối đa 14 ngày.

Ngừng vĩnh viễn gefitinib ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa.

Các chất cảm ứng CYP3A4 có thể làm tăng chuyển hóa và làm giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương. Do đó, sử dụng đồng thời các chất cảm ứng CYP3A4 (ví dụ: Phenytoin, carbamazepine, rifampicin, barbiturate hoặc các chế phẩm thảo dược có chứa St John's wort/Hypericum perforatum) có thể làm giảm hiệu quả của việc điều trị, tránh dùng chung.

Ở bệnh nhân có kiểu gen chuyển hóa kém CYP2D6, điều trị bằng chất ức chế CYP3A4 mạnh có thể tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương. Khi bắt đầu điều trị bằng chất ức chế CYP3A4, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về các phản ứng có hại của gefitinib.

Bệnh nhân dùng đồng thời warfarin và gefitinib nên được theo dõi thường xuyên những thay đổi về thời gian prothrombin (PT) hoặc INR.

Các thuốc gây tăng pH dạ dày đáng kể như thuốc ức chế bơm proton và thuốc đối kháng H2 có thể làm giảm sinh khả dụng và nồng độ trong huyết tương của gefitinib, do đó có thể làm giảm hiệu quả. 

Gefitinib có thể làm trầm trọng thêm tác dụng giảm bạch cầu của vinorelbine.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phụ nữ có khả năng sinh đẻ phải được khuyến cáo không mang thai trong thời gian điều trị.

Không có dữ liệu về việc sử dụng gefitinib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản, những nguy cơ tiềm ẩn cho con người là không xác định. Gefitinib không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa biết về sự phân bố của gefitinib trong sữa mẹ. Gefitinib được chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú, do đó phải ngừng cho con bú khi đang điều trị bằng gefitinib.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Trong khi điều trị với gefitinib, chứng suy nhược đã được báo cáo. Vì vậy, bệnh nhân gặp phải triệu chứng này cần thận trọng khi lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Đã quan sát thấy sự gia tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của một số phản ứng có hại, chủ yếu là tiêu chảy và phát ban trên da. Các tác dụng ngoại ý chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình và phù hợp với đặc điểm an toàn đã biết của gefitinib.

Cách xử lý khi quá liều

Không có điều trị cụ thể trong trường hợp quá liều gefitinib. Các phản ứng có hại liên quan đến quá liều nên được điều trị theo triệu chứng; đặc biệt là tiêu chảy nặng nên được quản lý theo chỉ định lâm sàng.

Quên liều và xử trí

Nếu bỏ lỡ một liều, nên uống ngay khi bệnh nhân nhớ ra. Nếu còn chưa đầy 12 giờ đến liều tiếp theo, bệnh nhân không được dùng liều đã quên. Bệnh nhân không nên dùng liều gấp đôi (hai liều cùng một lúc) để bù liều đã quên.