Alteplase: Thuốc tan huyết khối

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Alteplase

Loại thuốc

Thuốc tan huyết khối

Dạng thuốc và hàm lượng

• Lọ 50 mg bột đông khô (29 triệu đvqt), chân không, có chứa polysorbat 80, kèm lọ 50 ml dung môi (nước cất pha tiêm) để pha tiêm.
• Lọ 100 mg bột đông khô (58 triệu đvqt), không chân không, có chứa polysorbat 80, kèm lọ 100 ml dung môi (nước cất pha tiêm) để pha tiêm và một dụng cụ chuyển.
• Lọ 2 mg bột đông khô, có chứa polysorbat 80, để pha dung dịch, dùng catheter (ống thông) tĩnh mạch.

• Nhồi máu cơ tim cấp.
• Nghẽn mạch phổi cấp, nặng.
• Đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp (chỉ điều trị theo chỉ dẫn của bác sĩ chuyên khoa thần kinh).
• Khôi phục chức năng thông tĩnh mạch trung tâm.

Alteplase là một chất hoạt hóa plasminogen mô của người (t-PA) sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp, là thuốc tan huyết khối bằng cách gắn vào fibrin, làm tăng tốc độ chuyển hóa tăng tốc độ chuyển plasminogen thành plasmin.

Plasmin là một serin protease tương đối không đặc hiệu có khả năng thoái biến fibrin, fibrinogen và các protein đồng yếu tố đông máu khác, ví dụ các yếu tố V, VIII và XII. Alteplase có ái lực cao với fibrin, nhưng rất ít tác dụng đến các giai đoạn khác trong hệ đông máu. Thuốc không có tính chất kháng nguyên.

Hấp thu

Alteplase dùng tiêm tĩnh mạch. Thuốc không hấp thu qua đường tiêu hóa. Alteplase nội sinh tồn tại trong huyết tương dưới dạng tự do và dưới dạng phức hợp trong tuần hoàn với các chất ức chế protease trong huyết tương.

Phân bố

Không có thông tin.

Chuyển hóa

Alteplase được chuyển hóa chủ yếu qua gan.

Thải trừ

Thuốc đào thải nhanh ra khỏi máu chủ yếu qua gan với độ thanh thải khoảng 550 - 650 ml/phút.

Tương tác với các thuốc khác

Aspirin và heparin đã được dùng cùng và sau khi tiêm truyền alteplase trong xử trí nhồi máu cơ tim cấp và nhồi máu phổi, nên cần theo dõi cẩn thận về chảy máu, đặc biệt ở vị trí chọc động mạch. 

Cefamandol, cefoperazon, cefotetan, acid valproic: Có thể gây hạ prothrombin huyết, ngoài ra acid valproic có thể ức chế kết tụ tiểu cầu. Dùng đồng thời với thuốc tiêu huyết khối có thể làm tăng nguy cơ chảy máu nặng, vì vậy không nên dùng. 

Corticosteroid, acid ethacrynic hoặc salicylate: Có thể xảy ra loét hoặc chảy máu dạ dày trong khi điều trị bằng những thuốc này và tăng nguy cơ chảy máu nặng ở những người bệnh dùng liệu pháp tiêu huyết khối.

Alteplase có thể làm tăng mức độ/ tác dụng của các chất chống đông, drotrecogin alfa.

Mức độ/ tác dụng của alteplase có thể tăng lên bởi các tác nhân kháng tiểu cầu, các dược thảo (có tính chất chống đông, kháng tiểu cầu), các chất kháng viêm không steroid, các salicylate.

Mức độ/ tác dụng của alteplase có thể giảm bởi aprotinin, nitroglycerin.

Tương tác với thực phẩm

Tránh các loại thảo mộc và chất bổ sung có hoạt tính chống đông máu/ chống kết tập tiểu cầu như tỏi, gừng, việt quất đen, rễ cây đan sâm và bạch quả.

Tương kỵ thuốc

Không trộn bất kỳ thuốc khác trong lọ chứa dung dịch alteplase hoặc không dùng các thuốc khác trong cùng dây truyền tĩnh mạch.

Chống chỉ định dùng liệu pháp alteplase trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp vì làm tăng nguy cơ chảy máu trong những trường hợp sau:

• Cơ địa chảy máu, nguy cơ chảy máu và đang điều trị chống đông uống;
• Có tiền sử đột quỵ chảy máu, tiền sử tai biến mạch máu não;
• Chảy máu nội tạng nhiều (đường tiêu hóa hoặc tiết niệu - sinh dục);
• Mới qua phẫu thuật trong não hoặc trong cột sống trong vòng 2 tháng trở lại;
• Phình động mạch - tĩnh mạch hoặc biến dạng động mạch - tĩnh mạch;
• U ác tính trong sọ;
• Tăng huyết áp nặng không kiểm soát.

Chống chỉ định dùng liệu pháp alteplase trong điều trị đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp vì làm tăng nguy cơ chảy máu có thể dẫn tới bất lực đáng kể hoặc tử vong trong những trường hợp sau:

• Đột quỵ kèm theo co giật;
• Đột quỵ nặng;
• Tiền sử đột quỵ ở người đái tháo đường;
• Đột quỵ hoặc tổn thương nặng ở đầu trong vòng 3 tháng;
• Giảm glucose huyết (< 50 mg/100 ml);
• Tăng glucose huyết (> 400 mg/100 ml);
• Có bằng chứng chảy máu nội sọ hoặc nghi chảy máu dưới màng nhện (đánh giá trước điều trị);
• Mới qua phẫu thuật nội sọ hoặc nội cột sống (trong vòng 3 tháng);
• Xoa bóp tim ngoài lồng ngực kéo dài;
• Nghi có mổ động mạch chủ;
• Phẫu thuật lớn hoặc chấn thương nặng ở đầu trong vòng 2 tuần;
• Tiền sử xuất huyết nội sọ;
• Tăng huyết áp không kiểm soát ở thời điểm điều trị (tâm thu > 185 mmHg hoặc tâm trương > 110 mmHg);
• Tăng huyết áp phải điều trị ngay lúc bắt đầu đột quỵ;
• Chảy máu nội tạng nhiều (trong vòng 3 tuần);
• U ác tính nội sọ;
• Biến dạng hoặc phình động mạch - tĩnh mạch;
• Cơ địa chảy máu bao gồm mà không giới hạn vào người bệnh hiện đang sử dụng thuốc chống đông, đang có thời gian prothrombin > 15 giây hoặc có INR (tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế) > 1,7;
• Sử dụng heparin trong vòng 48 giờ trước khi bắt đầu có đột quỵ và có thời gian hoạt hóa từng phần thromboplastin (aPTT) tăng (đánh giá trước điều trị);
• Có số lượng tiểu cầu < 100000/mm3.

Những tiêu chuẩn loại bỏ khác:

• Điều trị tấn công bắt buộc để hạ thấp huyết áp;
• Chọc động mạch tại vị trí không ép được; 
• Mới qua chọc đốt sống thắt lưng trong vòng 1 tuần;
• Đánh giá lâm sàng gợi ý có viêm ngoại tâm mạc sau nhồi máu cơ tim.

Liều dùng

Người lớn

Nhồi máu cơ tim cấp:

• Alteplase tiêm tĩnh mạch càng sớm càng tốt sau khi có triệu chứng đầu tiên với tổng liều là 100 mg; tổng liều không được quá 1,5 mg/kg cho người bệnh cân nặng dưới 65 kg.
• Tổng liều 100 mg có thể cho trong 1,5 giờ (phác đồ nhanh) hoặc trong 3 giờ.
• Nên dùng phác đồ nhanh khi điều trị nhồi máu cơ tim trong vòng 6 giờ; còn phác đồ 3 giờ nên dùng khi nhồi máu cơ tim quá 6 giờ.

Tiêm trong 1,5 giờ (phác đồ nhanh):

• Tiêm ngay cả liều 15 mg vào tĩnh mạch, sau đó truyền tĩnh mạch 0,75 mg/kg trong 30 phút, tối đa không quá 50 mg, số còn lại truyền tiếp trong 60 phút sau. 

Tiêm trong 3 giờ:

• Tiêm ngay cả liều 10 mg vào tĩnh mạch, sau đó tiêm truyền tĩnh mạch 50 mg trong 1 giờ, tiếp theo truyền 40 mg còn lại trong 2 giờ tiếp sau.

Lưu ý:

• Tất cả người bệnh đều phải dùng càng sớm càng tốt 162 - 325 mg viên nhai aspirin không tan trong ruột, sau đó tiếp tục dùng hàng ngày. Dùng kết hợp heparin tiêm tĩnh mạch với điều trị thuốc hoạt hóa plasminogen mô.
• Ở người bệnh nhồi máu cơ tim cấp, phải bắt đầu điều trị heparin trong giờ đầu và tiếp tục trong 24 - 48 giờ. Liều thích hợp là 60 đvqt/kg (tối đa 4000 đvqt) tiêm cả liều một lúc, sau đó truyền liên tục 12 đvqt/kg/giờ (tối đa 1000 đvqt/ giờ).
• Cần điều chỉnh liều để đạt aPTT ấn định (thời gian hoạt hóa từng phần thromboplastin) trong 50 - 70 giây (hoặc ở trong khoảng 1,5 - 2 lần giới hạn trên của đối chứng).

Nghẽn mạch phổi nặng, cấp:

• Cho tổng liều 100 mg; tổng liều không được quá 1,5 mg/kg cho người bệnh có thể trọng dưới 65 kg.
• Khởi đầu tiêm tĩnh mạch cả liều 10 mg trong 1 - 2 phút.
• Lượng thuốc còn lại tiêm truyền tĩnh mạch trong 2 giờ. Dùng kết hợp heparin tiêm tĩnh mạch với điều trị thuốc hoạt hóa plasminogen mô.
• Phải bắt đầu điều trị heparin trong giờ đầu và tiếp tục trong 24 - 48 giờ.
• Liều thích hợp là 60 đvqt/kg (tối đa 4000 đvqt) tiêm cả liều một lúc, sau đó truyền liên tục 12 đvqt/kg/giờ (tối đa 1000 đvqt/giờ).
• Cần điều chỉnh liều để đạt aPTT ấn định (thời gian hoạt hóa từng phần thromboplastin) ở trong khoảng 1,5 - 2 giá trị bình thường.

Đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp:

Cho liều trong vòng 3 giờ đầu từ khi có triệu chứng đầu tiên.

Lưu ý: Không nên bắt đầu dùng chất chống đông (như heparin) hoặc tác nhân kháng tiểu cầu (như aspirin) trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu dùng alteplase; mà nên bắt đầu dùng aspirin giữa khoảng thời gian từ 24 - 48 giờ sau khi bắt đầu đột quỵ.

Tổng liều: 0,9 mg/kg (tối đa 90 mg) trong 60 phút.

Người bệnh ≤ 100 kg: Tiêm ngay cả liều 0,09 mg/kg (10% liều 0,9 mg/kg) vào tĩnh mạch trong 1 phút, tiếp tục truyền tĩnh mạch liên tục 0,81 mg/kg (90% liều 0,9 mg/kg) trong 60 phút.

Người bệnh > 100 kg: Tiêm ngay cả liều 9 mg (10% liều 90 mg) vào tĩnh mạch trong 1 phút, tiếp tục truyền tĩnh mạch liên tục 81 mg (90% liều 90 mg) trong 60 phút.

Khôi phục chức năng thông tĩnh mạch trung tâm:

Nhỏ giọt alteplase nồng độ 1 mg/ml vào catheter.

Liều dùng cho một xoang; đối với catheter đa xoang, xử lý mỗi lần một xoang.

Liều thường dùng là 2 mg, sau 2 giờ nhắc lại liều nếu cần thiết. Tổng liều không quá 4 mg.

Người bệnh < 30 kg: Liều dùng là 110% thể tích bên trong của catheter, không được quá 2 mg/2 ml, giữ trong catheter từ 0,5 đến 2 giờ. Sau 2 giờ có thể nhắc lại liều nếu catheter vẫn còn bị tắc.

Người bệnh ≥ 30 kg: Liều dùng là 2 mg (2 ml), giữ trong catheter từ 0,5 đến 2 giờ. Sau 2 giờ có thể nhắc lại liều nếu catheter vẫn còn bị tắc.

Trẻ em

Trẻ ≤ 10 kg:

• Pha loãng 0,5 mg trong dung dịch natri chloride 0,9% để có thể tích bằng thể tích bên trong của xoang; nhỏ giọt vào xoang trong 1 - 2 phút, để giữ trong xoang trong 1 - 2 giờ, sau đó hút ra khỏi catheter, không truyền vào người bệnh; xối rửa catheter bằng dung dịch natri chloride 0,9%.

Trẻ > 10 kg:

• Pha 1 mg trong 1 ml dung dịch natri chloride 0,9%; dùng một thể tích bằng thể tích bên trong của xoang; tối đa 2 mg trong 2 ml cho một xoang; nhỏ giọt vào mỗi xoang trong 1 - 2 phút; để giữ trong xoang trong 1 - 2 giờ; sau đó hút ra khỏi catheter, không truyền vào người bệnh; rửa catheter bằng dung dịch natri chloride 0,9%.

Lưu ý: Một số cơ sở dùng liều thấp hơn (thí dụ, 0,25 mg/0,5 ml) cho trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ < 3 tháng tuổi.

Đối tượng khác

Không nên dùng cho người già lớn hơn 80 tuổi.

Cách dùng

• Alteplase chỉ dùng để tiêm tĩnh mạch. Thoát mạch khi tiêm truyền alteplase có thể gây bầm máu và/ hoặc viêm.
• Pha thành dung dịch: Lọ 50 mg, dùng lọ dung môi kèm theo (50 ml nước cất pha tiêm) để pha; không được lắc; nồng độ cuối cùng là 1 mg/ml.
• Lọ 100 mg, dùng dụng cụ chuyển với lọ dung môi kèm theo (lọ 100 ml nước cất pha tiêm) để pha, lọ 100 mg không có chân không; nồng độ cuối cùng là 1 mg/ml.
• Có thể pha loãng dung dịch tiêm với dung dịch tiêm natri chloride 0,9% để có nồng độ 0,5 mg/ml.
• Tránh lắc nhiều trong khi pha loãng; khi trộn phải xoay nhẹ nhàng và/ hoặc lắc chậm. Không dùng các dung dịch tiêm truyền khác kể cả nước vô khuẩn pha tiêm để pha loãng thêm dung dịch đã pha.

Thường gặp 

Hạ huyết áp, nhịp tim chậm, sốt, bầm máu (1%).

Chảy máu đường tiêu hóa (5%), buồn nôn, nôn, chảy máu đường tiết niệu - sinh dục (4%), chảy máu (chảy máu lớn 0,5%, chảy máu nhỏ 7%), chảy máu tại vị trí chọc cathete (dùng phác đồ nhanh, 15,3%).

Ít gặp 

Chảy máu trong sọ (0,4 - 0,87% khi dùng liều 100 mg), chảy máu mũi, chảy máu lợi, chảy máu ngoại tâm mạc, chảy máu sau phúc mạc.

Sự tiêu nhanh các cục huyết khối có thể gây loạn nhịp nhĩ và/ hoặc thất do tái tưới máu.

Hiếm gặp

Dị ứng, phản ứng phản vệ, phát ban và mày đay (0,02%), co thắt phế quản, phù thanh quản, nghẽn mạch do tinh thể cholesterol sau huyết khối ngoại vi.

Không xác định tần suất 

Tác dụng không mong muốn đi kèm sử dụng trong nhồi máu cơ tim: Chẹn nhĩ thất, sốc do tim, suy tim, ngừng tim, tái phát nhồi máu/thiếu máu cục bộ, thoát vị cơ tim, phân ly điện cơ, tràn dịch ngoại tâm mạc, viêm ngoại tâm mạc, phun ngược ở van hai lá, chèn ép tim, nghẽn mạch huyết khối, phù nề phổi, nhịp tim nhanh thất, nhịp tim chậm, biến dạng nhĩ thất nội sọ do thoát vị, viêm túi thanh mạc xuất huyết.

Tác dụng không mong muốn đi kèm với sử dụng trong nghẽn mạch phổi: Tái phát nghẽn mạch phổi, phù phổi, tràn dịch màng phổi, nghẽn mạch huyết khối.

Tác dụng không mong muốn đi kèm với sử dụng trong đột quỵ: Phù não, làm thoát vị não.

Lưu ý chung

Xử trí nhồi máu cơ tim hoặc tắc động mạch phổi phải được thực hiện đồng thời với điều trị alteplase. Chống đông máu đồng thời với heparin, có thể góp phần gây chảy máu. Theo dõi các vị trí có khả năng chảy máu. Liều > 150 mg đi kèm tăng nguy cơ chảy máu nội sọ.

Tránh tiêm bắp và xử trí không cơ bản đối với người bệnh. Phải giảm thiểu chọc động mạch và tĩnh mạch, tiến hành chọc cẩn thận vào tĩnh mạch và chỉ khi cần thiết, tránh chọc tĩnh mạch cảnh trong và dưới đòn để giảm thiểu chảy máu ở những vị trí không ép được.

Phải tránh chọc động mạch không ép được, nếu cần phải dùng động mạch trên và xa nhất có thể ép được bằng tay. Khi có sự cố chảy máu nghiêm trọng, phải ngừng ngay alteplase và heparin.

Có thể hủy tác dụng của heparin bằng protamine sulfate. Tránh dùng aspirin trong 24 giờ sau dùng alteplase, dùng trong vòng 24 giờ sẽ làm tăng nguy cơ biến đổi xuất huyết.

Tăng nguy cơ chảy máu khi dùng chất gây tan cục huyết và nên cân nhắc với lợi ích của điều trị cho những bệnh sau:

• Mới qua phẫu thuật lớn (ghép động mạch có tim nhân tạo, sinh đẻ của sản phụ, sinh thiết một cơ quan của cơ thể, trước đây đã chọc vào mạch máu không ép được);
• Bệnh mạch não;
• Mới bị chảy máu đường tiêu hóa hoặc đường sinh dục - tiết niệu;
• Mới bị chấn thương;
• Tăng huyết áp (tâm thu > 175 mmHg và/hoặc tâm trương > 110 mmHg);
• Có nhiều khả năng có cục đông máu ở tim trái (hẹp van 2 lá có rung tâm nhĩ);
• Viêm ngoại tâm mạc cấp;
• Viêm nội tâm mạc bán cấp do vi khuẩn;
• Các khuyết tật cầm máu bao gồm khuyết tật do rối loạn nghiêm trọng gan và thận;
• Rối loạn gan đáng kể;
• Bệnh võng mạc xuất huyết do đái tháo đường hoặc những bệnh mắt khác bị xuất huyết;
• Viêm tĩnh mạch huyết khối nhiễm khuẩn huyết hoặc ống thông nhĩ thất bị tắc tại vị trí bị nhiễm khuẩn nghiêm trọng;
• Tuổi cao (trên 75 tuổi);
• Người bệnh đang dùng thuốc uống chống đông, bất cứ bệnh nào trong đó chảy máu gây nguy hiểm đáng kể hoặc do vị trí chảy máu khiến phải xử trí đặc biệt khó khăn.

Alteplase nhỏ giọt catheter: Nên dùng thận trọng ở những người đã biết hoặc nghi nhiễm khuẩn catheter. Trước khi dùng, đánh giá catheter đối với những nguyên nhân khác gây chức năng catheter yếu kém. Tránh dùng sức ép quá nhiều khi nhỏ giọt vào catheter.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chất hoạt hóa plasminogen mô làm tăng nguy cơ chảy máu, vì vậy chỉ được phép dùng thuốc này cho những chỉ định khẩn cấp trong điều kiện và cơ sở có sẵn thiết bị và cán bộ có khả năng xử trí được chảy máu.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không có dữ liệu về tích tụ alteplase trong sữa mẹ, nhưng không chắc là glucopeptide này có thể hấp thu nguyên vẹn qua đường tiêu hóa của đứa trẻ. Cần thận trọng khi dùng alteplase trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không ảnh hưởng.

Quá liều Alteplase và xử trí

Quá liều và độc tính

Thông tin về ngộ độc cấp alteplase còn giới hạn. Nhìn chung, alteplase ở người với liều quy định vẫn có thể gây tăng quá mức các tác dụng dược lý và ngoại ý, chủ yếu là tác dụng trên cầm máu. Vì vậy phải thận trọng khi sử dụng thuốc này.

Cách xử lý khi quá liều

Trong hầu hết các trường hợp, chỉ cần chờ sự tái tạo sinh lý của các yếu tố này sau khi kết thúc liệu pháp alteplase. Tuy nhiên, nếu chảy máu nghiêm trọng, nên truyền huyết tương tươi đông lạnh và nếu cần, có thể dùng thuốc chống tiêu sợi huyết tổng hợp.

Quên liều và xử trí

Alteplase được sử dụng bởi nhân viên y tế nên ít có khả năng quên liều.