Heparin: Một glucosaminoglycan sulfat hóa, dưới dạng anion

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Heparin

Loại thuốc

Thuốc chống đông máu

Dạng thuốc và hàm lượng

Các muối thường dùng là heparin calci, heparin natri trong dextrose hoặc trong natri clorid. Một số dung dịch có thêm chất bảo quản là alcol benzylic hoặc clorobutanol. Liều biểu thị bằng đơn vị USP hoặc đơn vị quốc tế. Hai đơn vị này được coi như tương đương.

Ống tiêm lọ 1 ml, 2 ml, 2,5 ml, 3 ml, 5 ml, 10 ml và 30 ml hàm lượng 1, 2, 10, 40, 50, 100, 1000, 2500, 5000, 7500, 10000, 15000, 25000 và 40000 đvqt trong 1 ml.

Heparin được chỉ định sử dụng trong trường hợp:

• Phòng và điều trị huyết khối nghẽn động tĩnh mạch (huyết khối tĩnh mạch sâu và nghẽn động mạch phổi) đặc biệt ở người phải phẫu thuật và ở phụ nữ mang thai có nguy cơ cao, ví dụ có tiền sử huyết khối nghẽn mạch và người bệnh cần bất động thời gian dài sau phẫu thuật, nhất là người tuổi từ 40 trở lên.
• Xử trí huyết khối nghẽn động mạch bao gồm cơn đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim, tắc động mạch ngoại vi cấp và đột quỵ.
• Điều trị hội chứng đông máu rải rác nội mạch.
• Dự phòng tai biến huyết khối nghẽn tĩnh mạch ở môi trường phẫu thuật hay ở người nằm liệt giường do bệnh nội khoa (sau nhồi máu cơ tim, suy tim, sau tai biến mạch máu não, thiếu máu cục bộ kèm liệt chi dưới).
• Thường dùng heparin trong khi chờ thuốc chống đông máu đường uống có tác dụng và ngừng sử dụng khi thuốc đường uống đã có tác dụng.
• Dự phòng đông máu trong thẩm phân máu và các thủ thuật tuần hoàn ngoài cơ thể khác như tim - phổi nhân tạo. Ngoài ra heparin còn dùng làm chất chống đông máu trong truyền máu hoặc khi lấy bệnh phẩm máu. Rửa ống cathete để duy trì ống thông.

Heparin là một glucosaminoglycan sulfat hóa, dưới dạng anion, có trong các dưỡng bào, có trọng lượng phân tử khoảng 12000, được điều chế từ niêm mạc ruột lợn hoặc mô phổi bò. Heparin này được gọi là heparin thông thường (standard heparin) hay heparin chưa phân đoạn - để phân biệt với heparin phân tử lượng thấp.

Heparin nội sinh bình thường gắn với protein, là chất chống đông máu có tính acid mạnh. Thuốc có tác dụng chống đông máu in vivo và in vitro bằng cách làm tăng tác dụng của antithrombin III (kháng thrombin).

Antithrombin III có trong huyết tương, có tác dụng ức chế hoạt tính của các yếu tố đông máu đã hoạt hóa bao gồm thrombin (yếu tố IIa), yếu tố X đã hoạt hóa (Xa), IXa, XIa, XIIa và các yếu tố đông máu khác.

Heparin tạo phức với antithrombin III làm tăng hoạt lực của antithrombin III lên khoảng 1000 lần (tác dụng phụ thuộc vào liều).

Ức chế thrombin dẫn tới fbrinogen không chuyển được thành fbrin; ức chế yếu tố Xa dẫn tới prothrombin không chuyển được thành thrombin.

Các tác dụng này ngăn chặn cục huyết khối đã hình thành lan rộng. Liều thấp tiêm dưới da để dự phòng huyết khối tắc mạch có tác dụng ức chế chọn lọc đối với yếu tố Xa. Liều heparin rất cao làm giảm hoạt tính của antithrombin III.

Hấp thu

Heparin không hấp thu qua đường tiêu hóa nên phải tiêm tĩnh mạch, tiêm truyền tĩnh mạch và tiêm dưới da. Thuốc có tác dụng ngay lập tức khi tiêm tĩnh mạch trực tiếp hoặc bắt đầu truyền liên tục tĩnh mạch liều đầy đủ.

Phân bố

Heparin liên kết rộng rãi với lipoprotein tỷ trọng thấp và globulin trong huyết tương, một phần bị trung hòa bởi nhiều yếu tố như yếu tố 4 tiểu cầu, fbrinogen, hệ thống lưới nội mô và bị giữ lại trong tế bào. Thuốc không qua nhau thai và sữa mẹ.

Chuyển hóa

Chuyển hóa chủ yếu tại gan, một phần có thể thành uroheparin, là heparin khử sulfat một phần. Một phần có thể bị chuyển hóa ở lưới nội mô.

Thải trừ

Thời gian bán thải trong huyết tương của heparin trung bình từ 1 - 2 giờ ở người lớn khỏe mạnh.

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa, nhưng nếu dùng liều cao thì có tới 50% được thải trừ nguyên dạng. Heparin không loại bỏ được bằng thẩm phân máu.

Tương tác với các thuốc khác:

• Nên tránh phối hợp heparin với các thuốc có ảnh hưởng đến kết tập tiểu cầu như: aspirin, dextran, phenylbutazon, ibuprofen, indomethacin, dipyridamole, hydroxychloroquine… vì có thể gây chảy máu. Nếu bắt buộc phải dùng, cần theo dõi lâm sàng và xét nghiệm chặt chẽ.
• Heparin có thể kéo dài thời gian prothrombin. Vì vậy khi dùng heparin cùng với các thuốc chống đông máu như coumarin hoặc warfarin, phải chờ ít nhất 5 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch liều cuối cùng hoặc 24 giờ sau liều tiêm dưới da cuối cùng thì máu lấy để xét nghiệm thời gian prothrombin mới có giá trị.
• Digitalis, tetracyclin, các kháng histamin, nicotin, rượu, các penicilin và cephalosporin, diazepam, propranolol, quinidin, verapamil có thể làm giảm một phần tác dụng chống đông máu của heparin. Vì vậy, có thể phải điều chỉnh liều lượng Heparin trong và sau khi phối hợp thuốc.
• Thận trọng khi dùng corticoid kèm với heparin do tăng nguy cơ chảy máu. Việc phối hợp phải xác đáng và được theo dõi chặt chẽ.
• Heparin chứa benzyl alcohol, metyl- và propyl parahydroxybenzoat và natri dưới dạng tá dược. Methyl- và propyl parahydroxybenzoate có thể gây ra các phản ứng dị ứng (có thể xảy ra chậm) và đặc biệt, co thắt phế quản.
• Tiêm tĩnh mạch benzyl alcohol có thể dẫn đến phản ứng có hại và tử vong ở trẻ sơ sinh (hội chứng thở hổn hển) và không được dùng cho trẻ nhỏ hơn 4 tuần tuổi.

Thuốc chống chỉ định với các trường hợp sau đây:

• Mẫn cảm với heparin hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Tiền sử giảm tiểu cầu nặng týp II (giảm tiểu cầu do heparin).
• Bệnh hemophilia.
• Có vết loét dễ chảy máu, loét dạ dày và u ác tính.
• Xuất huyết lớn đang hoạt động và các yếu tố nguy cơ gây xuất huyết lớn.
• Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng.
• Dọa sẩy thai, trừ khi có kèm theo đông máu nội mạch.
• Bị rối loạn đông máu nặng, viêm màng trong tim nhiễm khuẩn, chọc dò tủy sống hoặc quanh màng cứng và phong bế giao cảm.
• Các tổn thương, chấn thương và phẫu thuật ở thần kinh trung ương, mắt và tai (tuy nhiên liều thấp để dự phòng huyết khối thì vẫn dùng).
• Giảm tiểu cầu nặng ở các người bệnh không có điều kiện làm đều đặn các xét nghiệm về đông máu (thời gian đông máu, thời gian cephalin) khi dùng heparin liều đầy đủ.

Liều dùng Heparin

Người lớn

Phòng huyết khối tắc tĩnh mạch sau phẫu thuật:

Dùng 5000 đvqt tiêm dưới da 2 giờ trước khi phẫu thuật, sau đó 5000 đvqt, 2 - 3 lần/24 giờ cho tới khi người bệnh đi lại được, ít nhất 7 ngày sau phẫu thuật.

Đối với phẫu thuật chỉnh hình lớn, hoặc bệnh khác có nguy cơ cao:

3500 đvqt cách nhau 8 giờ/1 lần, điều chỉnh liều nếu cần để giữ thời gian cephalin - kaolin ở mức cao của trị số bình thường (gấp 1,5 - 2,5 lần số liệu bình thường).

Điều trị huyết khối tắc tĩnh mạch sâu, nghẽn mạch phổi, đau thắt ngực không ổn định, tắc động mạch ngoại vi cấp:

• Tiêm tĩnh mạch đầu tiên 1 liều 5000 đvqt hoặc 75 đvqt/kg (10000 đvqt trong trường hợp nghẽn mạch phổi nặng).
• Sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 18 đvqt/kg/giờ hoặc, để điều trị tắc tĩnh mạch sâu, tiêm dưới da 15000 đvqt, cách 12 giờ/lần, liều được điều chỉnh để duy trì thời gian cephalin - kaolin hoạt hóa ở mức gấp 1,5 - 2,5 lần mức bình thường.

Nhất thiết phải xét nghiệm máu hàng ngày.

Cho một thuốc chống đông máu uống (thường là warfarin) bắt đầu cùng lúc với heparin (heparin cần tiếp tục cho ít nhất 5 ngày và cho tới khi INR vượt 2 trong 2 ngày liền).

Chống đông trong truyền máu và lấy mẫu máu:

• Truyền máu: Khi heparin natri được dùng in vitro để chống đông trong truyền máu, 7500 đvqt heparin thường được thêm vào 100 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9%; 6 - 8 ml dung dịch này được thêm vào mỗi 100 ml máu toàn phần.
• Lấy mẫu xét nghiệm: Khi dùng heparin natri làm chất chống đông in vitro cho máu xét nghiệm, thêm 70 - 150 đvqt heparin natri vào 10 - 20 ml máu toàn phần.

Trẻ em

Duy trì ống thông động mạch cuống rốn ở trẻ sơ sinh: Truyền tĩnh mạch 0,5 đvqt/giờ.

Điều trị các đợt huyết khối:

• Dùng đường tĩnh mạch:
  • Trẻ sơ sinh: Liều ban đầu tiêm tĩnh mạch 75 đvqt/kg (50 đvqt/kg nếu sinh non dưới 35 tuần tuổi thai), sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 25 đvqt/kg/giờ, điều chỉnh liều theo APTT.
  • Trẻ từ 1 tháng - 1 tuổi: Tiêm tĩnh mạch liều ban đầu 75 đvqt/kg, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 25 đvqt/kg/giờ, điều chỉnh liều theo APTT.
  • Trẻ từ 1 - 18 tuổi: Tiêm tĩnh mạch liều ban đầu 75 đvqt/kg, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 20 đvqt/kg/giờ, điều chỉnh liều theo APTT.
• Dùng đường tiêm dưới da:
  • Trẻ từ 1 tháng - 18 tuổi: Tiêm 250 đvqt/kglần, ngày 2 lần.
  • Tiếp tục điều trị thêm 48 giờ sau khi bệnh ổn định. Đợt điều trị thường là 5 - 7 ngày.

Phòng các đợt huyết khối:

• Trẻ từ 1 tháng - 18 tuổi: 100 đvqt/kg/lần (tối đa 5 000 đvqt/lần, ngày 2 lần). Điều chỉnh liều theo APTT.
• Hướng dẫn điều chỉnh liều cho trẻ em theo APTT:
  • Sau liều dùng ban đầu như đã nêu ở các phần trên, truyền tĩnh mạch heparin để duy trì APTT trong khoảng 60 - 85 giây (coi như tương ứng với nồng độ yếu tố kháng yếu tố Xa khoảng 0,35 - 0,7 đvqt/ml).
  • APTT được xác định 4 giờ sau khi dùng liều ban đầu và 4 giờ sau mỗi lần thay đổi tốc độ truyền. Đếm tế bào máu và xác định APTT hàng ngày sau khi đạt được APTT nằm trong phạm vi điều trị.

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Bệnh nhân trên 60 tuổi, đặc biệt là phụ nữ, có nguy cơ chảy máu cao (APTT dài hơn ở người trẻ tuổi), vì vậy có thể cần dùng liều thấp hơn cho các bệnh nhân này.

Chạy thận nhân tạo: Tiêm tĩnh mạch liều ban đầu 1000 - 5000 đvqt, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 250 - 1000 đvqt/giờ.

Cách dùng

Thuốc để tiêm tĩnh mạch (tiêm gián đoạn hoặc nhỏ giọt liên tục), hoặc để tiêm dưới da sâu (trong lớp mỡ). Phải kiểm tra thuốc bằng mắt trước khi dùng.

Liều lượng heparin phải được điều chỉnh theo kết quả test đông máu (như: Thời gian cephalin - kaolin (APTT), hay thời gian Howell).

Thường gặp

Chảy máu, xuất huyết đặc biệt là xuất huyết tiêu hóa, giảm tiểu cầu, tăng transaminase nhất thời.

Hiếm gặp

Thay đổi màu sắc da mặt, ban da, ngứa, thở nhanh không đều, phù nề mi mắt hoặc quanh mắt, hạ huyết áp và trụy tim mạch, ức chế Aldosteron, gây loãng xương, rụng tóc nhất thời, mề đay, tụ máu trong cơ.

Lưu ý chung

Không nên dùng heparin bằng cách tiêm bắp do nguy cơ tụ máu.

Tất cả các người bệnh phải được sàng lọc trước khi bắt đầu liệu pháp heparin để loại các bệnh gây chảy máu. Heparin phải được dùng rất thận trọng khi có nguy cơ tăng chảy máu.

Heparin có thể làm giảm tiết aldosteron và gây ra giảm aldosteron kèm theo tăng kali huyết và/hoặc nhiễm toan chuyển hóa.

Nguy cơ tăng kali huyết tăng theo thời gian điều trị và thường hồi phục được. Khi điều trị heparin kéo dài, cần kiểm tra kali huyết ở người có nguy cơ.

Đã từng xảy ra giảm tiểu cầu cấp sau khi điều trị bằng heparin nên phải giám sát chặt số lượng tiểu cầu ở người có nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin (HIT: Heparin-induce thrombocytopenia). Đếm tiểu cầu trước khi điều trị, sau đó 2 lần/tuần trong 21 ngày; nếu cần thiết phải điều trị kéo dài thì phải đếm tiểu cầu mỗi tuần 1 lần cho đến khi ngừng.

Hội chứng cục máu trắng: Heparin có thể gây ra giảm tiểu cầu nặng, đôi khi gây huyết khối, do miễn dịch týp II (HIT). HIT được định nghĩa khi số lượng tiểu cầu < 100000 và/hoặc số lượng tiểu cầu giảm tương đối từ 30 - 50% ở 2 lần đếm liên tiếp.

Giảm tiểu cầu thường xảy ra ở ngày thứ 5 và 21 sau khi bắt đầu điều trị heparin (đỉnh cao khoảng ngày thứ 10).

Giảm tiểu cầu nhiều (30 - 50% so với ban đầu) là dấu hiệu báo động. Trong tất cả các trường hợp, phải kiểm tra lại số lượng tiểu cầu, nếu đúng là giảm thì phải ngừng điều trị heparin. Nếu vẫn tiếp tục điều trị heparin, có nguy cơ lớn sẽ bị huyết khối.

Nếu cần thiết phải tiếp tục điều trị chống đông, phải chuyển sang loại khác: Danaparoid natri hoặc hirudin tùy từng trường hợp.

Thận trọng khi dùng cho người bệnh có tiền sử dị ứng, đặc biệt người bị dị ứng với các protein động vật vì họ rất có thể sẽ bị dị ứng với thuốc này.

Do heparin ức chế tiết aldosteron (tất cả bệnh nhân dùng heparin đều giảm lượng aldosteron nhưng phần lớn có thể tự điều chỉnh qua hệ thống reninangiotensin) nên tăng kali huyết có thể xảy ra đối với các bệnh nhân dùng heparin thời gian dài hoặc với những người không có khả năng tự điều chỉnh như những bệnh nhân đái tháo đường, suy thận hoặc dùng kèm thuốc kháng kali.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Heparin không qua nhau thai và có thể dùng làm thuốc chống đông máu trong thời kỳ này vì không ảnh hưởng đến cơ chế đông máu của thai. Tuy vậy, cần thận trọng khi dùng heparin trong 3 tháng cuối của thai kỳ và trong thời kỳ sau khi sinh do tăng nguy cơ xuất huyết của mẹ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Heparin không phân bố vào sữa mẹ nên không nguy hiểm cho trẻ bú mẹ, tuy nhiên có một số hiếm báo cáo thấy có gây loãng xương nhanh (trong vòng 2 - 4 tuần) hoặc xẹp đốt sống ở các bà mẹ dùng heparin trong thời kỳ này.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không ảnh hưởng.

Quên liều và xử trí

Thuốc được sử dụng tại các cơ sở y tế và bởi nhân viên y tế, nên bệnh nhân không có khả năng quên liều.

Quá liều Heparin và xử trí

Quá liều và độc tính

Chủ yếu là chảy máu, chảy máu cam, có máu trong nước tiểu, phân đen là dấu hiệu đầu tiên chảy máu. Dễ bầm tím, hoặc đốm xuất huyết có thể thấy trước chảy máu rõ ràng.

Cách xử lý khi quá liều

Nếu quá liều nhẹ thì chỉ cần ngừng dùng heparin. Nếu nặng thì phải dùng protamin sulfat để trung hòa heparin.

Với các trường hợp chảy máu nặng thì phải truyền máu toàn phần hoặc huyết tương. Như vậy có thể pha loãng nhưng không trung hòa được tác dụng của heparin.