Avanafil: Thuốc ức chế PDE5 điều trị rối loạn cương dương

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Avanafil

Loại thuốc

Avanafil là thuốc điều trị rối loạn cương dương, thuộc nhóm ức chế phosphodiesterase type 5 (PDE5).

Dạng thuốc và hàm lượng

Avanafil được bào chế dưới dạng viên nén bao phim dùng đường uống. Các hàm lượng phổ biến gồm 50 mg, 100 mg và 200 mg.

Điều trị rối loạn cương dương ở nam giới trưởng thành.

Avanafil là một thuốc ức chế chọn lọc cao đối với enzym phosphodiesterase type 5 (PDE5), với giá trị IC₅₀ thấp, cho thấy khả năng ức chế mạnh trên đích tác dụng này. Hoạt chất có mức độ ưu tiên trên PDE5 cao hơn nhiều lần so với PDE6 và vượt trội so với các isoenzym PDE khác. Nhờ tính chọn lọc này, nguy cơ ảnh hưởng đến thị giác hoặc tim mạch được hạn chế hơn so với các thuốc kém chọn lọc như Sildenafil và Vardenafil.

Cơ chế tác dụng dựa trên việc ức chế PDE5 - enzym chịu trách nhiệm phân hủy cyclic guanosine monophosphate (cGMP) trong thể hang. Khi có kích thích tình dục, nitric oxide (NO) được giải phóng tại chỗ, hoạt hóa guanylate cyclase và làm tăng tổng hợp cGMP. Nồng độ cGMP tăng gây giãn cơ trơn mạch máu, tăng tưới máu đến dương vật và tạo điều kiện cho sự cương cứng.

Do phụ thuộc vào nguồn nitric oxide nội sinh, Avanafil không phát huy hiệu quả nếu không có kích thích tình dục đi kèm.

Hấp thu

Avanafil được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Khi uống lúc đói, nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được sau khoảng 30 - 45 phút.

Nếu dùng cùng bữa ăn giàu chất béo, quá trình hấp thu diễn ra chậm hơn, thời gian đạt nồng độ đỉnh kéo dài thêm khoảng 1 - 1,25 giờ và giá trị Cmax giảm gần 39% ở liều 200 mg. Tuy vậy, diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC), phản ánh tổng lượng thuốc hấp thu, hầu như không thay đổi.

Những biến động về nồng độ đỉnh này được đánh giá là ít ảnh hưởng đến hiệu quả lâm sàng.

Phân bố

Avanafil gắn với protein huyết tương ở mức rất cao, khoảng 99%, và tỷ lệ này không thay đổi đáng kể theo nồng độ thuốc, tuổi, hay chức năng gan thận.

Dữ liệu dùng liều 200 mg hai lần mỗi ngày trong 7 ngày cho thấy không có hiện tượng tích lũy đáng kể trong huyết tương.

Phân tích mẫu tinh dịch ở nam tình nguyện khỏe mạnh trong khoảng 45 - 90 phút sau khi uống thuốc cho thấy lượng Avanafil bài tiết qua tinh dịch là cực thấp, dưới 0,0002% liều đã dùng.

Chuyển hóa

Avanafil được chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua hệ enzym cytochrome P450, trong đó CYP3A4 là con đường chính và CYP2C9 đóng vai trò thứ yếu. Hai chất chuyển hóa lưu hành chính trong huyết tương là M4 và M16, với nồng độ tương ứng khoảng 23% và 29% so với hoạt chất ban đầu.

M4 vẫn duy trì tính chọn lọc trên phosphodiesterase tương tự Avanafil, tuy nhiên mức ức chế PDE5 trong điều kiện in vitro chỉ khoảng 18% so với thuốc mẹ, đóng góp xấp xỉ 4% tổng hoạt tính dược lý. Ngược lại, M16 không thể hiện tác dụng ức chế PDE5.

Thải trừ

Avanafil được chuyển hóa gần như hoàn toàn trước khi đào thải. Sau khi dùng đường uống, thuốc được bài xuất chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa qua phân (khoảng 63% liều dùng) và một phần nhỏ hơn qua nước tiểu (khoảng 21%).

Tương tác chống chỉ định

Không dùng đồng thời với các thuốc chứa nitrat hữu cơ hoặc chất giải phóng nitric oxide (ví dụ amyl nitrit) do nguy cơ hạ huyết áp nghiêm trọng vì tác dụng hiệp đồng trên con đường nitric oxide - cGMP.

Chống chỉ định phối hợp với Riociguat vì có thể gây tụt huyết áp có triệu chứng.

Không dùng cùng các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh như ketoconazole, ritonavir, itraconazole, clarithromycin, indinavir, saquinavir, nelfinavir, atazanavir hoặc telithromycin do làm tăng đáng kể nồng độ Avanafil trong huyết tương.

Tương tác cần thận trọng

Avanafil là thuốc giãn mạch, có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của thuốc điều trị tăng huyết áp (ví dụ amlodipine, enalapril) và thuốc chẹn alpha như doxazosin hoặc tamsulosin. Khi phối hợp, có thể xảy ra chóng mặt, choáng váng hoặc hạ huyết áp tư thế.

Rượu bia có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp và chóng mặt khi dùng cùng Avanafil.

Các thuốc ức chế CYP3A4 mức độ trung bình như erythromycin, diltiazem, fluconazole hoặc verapamil làm tăng nồng độ Avanafil. Trong trường hợp này, liều tối đa khuyến cáo là 100 mg và không dùng quá một lần trong 48 giờ. Nên tránh uống nước ép bưởi trong vòng 24 giờ trước khi dùng thuốc.

Các thuốc cảm ứng CYP3A4 (ví dụ rifampicin, carbamazepine, efavirenz, phenobarbital) có thể làm giảm nồng độ và hiệu quả của Avanafil, do đó không khuyến cáo phối hợp.

Avanafil không được sử dụng trong các trường hợp sau nhằm tránh nguy cơ biến cố nghiêm trọng về tim mạch, huyết áp và thị giác:

• Quá mẫn với Avanafil hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.
• Đang dùng bất kỳ dạng nitrat hữu cơ hoặc thuốc giải phóng nitric oxide (ví dụ amyl nitrit).
• Dùng đồng thời với chất kích thích guanylate cyclase hòa tan (sGC) như Riociguat do nguy cơ hạ huyết áp có triệu chứng.
• Tiền sử nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng trong vòng 6 tháng gần đây.
• Huyết áp thấp khi nghỉ (< 90/50 mmHg) hoặc tăng huyết áp không kiểm soát (> 170/100 mmHg).
• Đau thắt ngực không ổn định, đau thắt ngực khi quan hệ tình dục hoặc suy tim sung huyết từ độ II theo phân loại NYHA trở lên.
• Suy gan nặng (Child-Pugh C).
• Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút).
• Mất thị lực một mắt do bệnh lý thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ phía trước không do động mạch (NAION), bất kể có liên quan trước đó đến thuốc ức chế PDE5 hay không.
• Bệnh lý thoái hóa võng mạc di truyền.
• Đang sử dụng các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh như ketoconazole, ritonavir, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, saquinavir hoặc telithromycin.

Liều dùng

Người lớn

Nam giới trưởng thành: Liều thường dùng 100 mg, uống khi cần, khoảng 15 - 30 phút trước khi quan hệ tình dục. Tùy đáp ứng và khả năng dung nạp, có thể tăng tối đa 200 mg hoặc giảm xuống 50 mg. Không dùng quá 1 lần/ngày. Thuốc chỉ phát huy tác dụng khi có kích thích tình dục.

Trẻ em

Không có chỉ định sử dụng trong điều trị rối loạn cương dương cho đối tượng dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Không cần chỉnh liều, tuy nhiên dữ liệu ở bệnh nhân ≥ 70 tuổi còn hạn chế.

Suy thận nhẹ đến trung bình (độ thanh thải creatinin ≥ 30 mL/phút): Không cần chỉnh liều.
Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút): Chống chỉ định.

Suy gan nặng (Child-Pugh C): Chống chỉ định.
Suy gan nhẹ đến trung bình (Child-Pugh A hoặc B): Khởi đầu với liều thấp nhất có hiệu quả, sau đó điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng.

Cách dùng

Dùng đường uống. Có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn, nếu dùng sau bữa ăn nhiều chất béo, thời gian khởi phát tác dụng có thể chậm hơn.

Thường gặp

Đau đầu, đỏ bừng mặt, nghẹt mũi hoặc sung huyết mũi.

Ít gặp

Các phản ứng bất lợi ít gặp có thể bao gồm chóng mặt, buồn ngủ và nhìn mờ. Một số trường hợp ghi nhận tim đập nhanh, hồi hộp hoặc tăng huyết áp. Rối loạn tiêu hóa như khó tiêu, buồn nôn, nôn, đau bụng và khô miệng cũng có thể xuất hiện. Ngoài ra, người bệnh có thể gặp đau lưng, đau cơ hoặc co cứng cơ. Một số biểu hiện toàn thân như mệt mỏi, suy nhược và đau ngực đã được báo cáo. Trên xét nghiệm cận lâm sàng, có thể ghi nhận tăng men gan, tăng nhịp tim hoặc thay đổi trên điện tâm đồ.

Hiếm gặp

Một số phản ứng hiếm có thể bao gồm đau thắt ngực hoặc rối loạn nhịp tim. Chảy máu cam và phát ban da cũng đã được ghi nhận. Trên hệ sinh dục, có thể xuất hiện tình trạng cương dương kéo dài hoặc tự phát. Phản ứng dị ứng có thể xảy ra ở một số ít trường hợp. Xét nghiệm cận lâm sàng đôi khi ghi nhận tăng bilirubin máu, tăng creatinin máu hoặc tiểu máu.

Rất hiếm hoặc chưa xác định rõ tần suất

Đã có báo cáo về bệnh lý thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ phía trước không do viêm động mạch (NAION), kèm theo giảm hoặc mất thị lực đột ngột. Ngoài ra, giảm thính lực hoặc mất thính lực đột ngột cũng được ghi nhận trong một số trường hợp riêng lẻ.

Lưu ý chung

Khi sử dụng Avanafil, cần đánh giá toàn diện tình trạng tim mạch, các bệnh lý nền và thuốc dùng kèm nhằm hạn chế nguy cơ biến cố nghiêm trọng. Những điểm sau cần được cân nhắc kỹ trước và trong quá trình điều trị:

• Đánh giá nguy cơ tim mạch trước khi kê đơn do hoạt động tình dục có thể làm tăng gánh nặng lên tim, đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh tim mạch tiềm ẩn.
• Thận trọng ở người có tiền sử nhồi máu cơ tim, đột quỵ, rối loạn nhịp tim, đau thắt ngực hoặc suy tim.
• Không sử dụng đồng thời với thuốc chứa nitrat hoặc chất kích thích guanylate cyclase do nguy cơ tụt huyết áp nghiêm trọng.
• Thận trọng khi phối hợp với thuốc hạ huyết áp hoặc thuốc chẹn alpha vì có thể gây hạ huyết áp tư thế, chóng mặt hoặc ngất.
• Không dùng quá một liều trong vòng 24 giờ; không tự ý tăng liều khi chưa có chỉ định của bác sĩ.
• Thận trọng ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận; cần tuân thủ khuyến cáo điều chỉnh liều.
• Ngừng thuốc và đi khám ngay nếu xuất hiện đau ngực trong hoặc sau khi quan hệ tình dục.
• Ngừng sử dụng và xử trí khẩn cấp nếu xảy ra cương dương kéo dài trên 4 giờ (priapism) để tránh tổn thương mô vĩnh viễn.
• Cảnh giác khi có biểu hiện giảm hoặc mất thị lực đột ngột; cần loại trừ bệnh lý thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ.
• Cảnh giác với tình trạng giảm hoặc mất thính lực đột ngột kèm ù tai hoặc chóng mặt.
• Thận trọng ở bệnh nhân có biến dạng giải phẫu dương vật (ví dụ cong dương vật, xơ hóa thể hang) hoặc các bệnh lý dễ gây priapism như bệnh hồng cầu hình liềm, đa u tủy xương hoặc bệnh bạch cầu.
• Không khuyến cáo phối hợp với các thuốc điều trị rối loạn cương dương khác do chưa có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.
• Hạn chế sử dụng rượu bia vì có thể làm tăng nguy cơ chóng mặt và tụt huyết áp.
• Tránh dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh; nếu dùng với thuốc ức chế CYP3A4 trung bình, cần điều chỉnh liều theo khuyến cáo.
• Tránh uống nước ép bưởi gần thời điểm dùng thuốc do có thể làm tăng nồng độ Avanafil trong huyết tương.
• Theo dõi men gan nếu có biểu hiện bất thường về chức năng gan trong quá trình điều trị.
• Thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu xuất hiện chóng mặt hoặc rối loạn thị giác.
• Không sử dụng thuốc cho phụ nữ hoặc trẻ em vì không có chỉ định điều trị ở các đối tượng này.
• Bảo quản thuốc đúng điều kiện để đảm bảo độ ổn định và hiệu lực điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Avanafil không được chỉ định cho phụ nữ. Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng hoạt chất này ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không ghi nhận tác động bất lợi trực tiếp hoặc gián tiếp đến thai kỳ, sự phát triển của phôi - thai, quá trình sinh nở hoặc phát triển sau sinh. Tuy nhiên, do không có chỉ định điều trị cho phụ nữ, thuốc không nên sử dụng trong thai kỳ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có dữ liệu về sự bài tiết của Avanafil qua sữa mẹ hoặc ảnh hưởng trên trẻ bú mẹ. Do thuốc không có chỉ định cho phụ nữ, không khuyến cáo sử dụng trong thời gian cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Avanafil có thể gây ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Một số trường hợp đã ghi nhận chóng mặt hoặc rối loạn thị giác trong quá trình điều trị. Người sử dụng nên theo dõi đáp ứng cá nhân trước khi thực hiện các hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo và phối hợp thị giác và vận động.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các nghiên cứu trên người khỏe mạnh đã sử dụng liều đơn đến 800 mg và liều lặp lại hằng ngày đến 300 mg. Khi dùng liều cao hơn mức khuyến cáo, các tác dụng không mong muốn ghi nhận tương tự như ở liều điều trị nhưng có xu hướng xuất hiện với tần suất nhiều hơn và mức độ nặng hơn. Chưa ghi nhận độc tính đặc hiệu ngoài cơ chế dược lý đã biết của thuốc ức chế PDE5.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp dùng quá liều, cần theo dõi lâm sàng và áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp. Thẩm tách máu không có hiệu quả đáng kể trong việc loại bỏ thuốc do Avanafil gắn kết mạnh với protein huyết tương và chỉ thải trừ qua nước tiểu với tỷ lệ thấp.

Quên liều và xử trí

Avanafil được sử dụng khi cần trước hoạt động tình dục, không dùng theo lịch cố định hằng ngày. Vì vậy, không đặt vấn đề xử trí quên liều theo nghĩa thông thường. Người bệnh chỉ nên dùng một liều trong vòng 24 giờ và không tự ý tăng liều để bù.