Bedaquiline: Thuốc điều trị lao đa kháng thuốc tác động lên ATP synthase của vi khuẩn

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Bedaquiline

Loại thuốc

Thuốc chống lao, thuốc kháng Mycobacteria thuộc nhóm diarylquinoline.

Dạng thuốc và hàm lượng

Bedaquiline được bào chế chủ yếu dưới dạng viên nén dùng đường uống. Hoạt chất này thường có hàm lượng 100 mg, là dạng được sử dụng phổ biến trong điều trị cho người lớn, và 20 mg dạng viên nén phân tán, được thiết kế để hòa tan trong nước nhằm thuận tiện cho trẻ em hoặc người gặp khó khăn khi nuốt thuốc.

Bedaquiline được chỉ định phối hợp với các thuốc chống lao khác trong điều trị lao phổi đa kháng thuốc ở người lớn và trẻ em từ 5 tuổi trở lên, có cân nặng tối thiểu 16 kg. Thuốc thường được sử dụng trong các phác đồ điều trị lao kháng thuốc khi những lựa chọn điều trị thông thường không còn hiệu quả.

Tuy nhiên, Bedaquiline là thuốc có chỉ định hạn chế. Hiện nay vẫn chưa có đủ dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả khi dùng trong một số tình trạng như lao tiềm ẩn, lao do chủng Mycobacterium tuberculosis còn nhạy cảm với thuốc, lao ngoài phổi hoặc bệnh phổi do Mycobacteria không lao (NTM). Vì vậy, thuốc không được khuyến cáo sử dụng cho các trường hợp này.

Bedaquiline là một thuốc kháng Mycobacteria thuộc nhóm diarylquinoline, có hoạt tính in vitro đối với Mycobacterium tuberculosis, bao gồm cả các chủng nhạy cảm và các chủng đa kháng thuốc với những thuốc chống lao thường dùng như isoniazid, rifampicin, ethambutol, ethionamide, pyrazinamide, streptomycin và/hoặc ofloxacin. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của Bedaquiline đối với các chủng M. tuberculosis đa kháng thuốc phân lập từ lâm sàng thường nằm trong khoảng 0,003 - 0,25 microgam/mL. Ngoài ra, hoạt chất này cũng cho thấy tác dụng in vitro đối với một số loài Mycobacteria khác như M. avium, M. intracellulare, M. abscessus và M. ulcerans.

Cơ chế tác dụng của Bedaquiline là ức chế enzym ATP synthase, một enzym quan trọng trong quá trình tạo năng lượng của vi khuẩn M. tuberculosis, từ đó làm gián đoạn quá trình sinh năng lượng và dẫn đến tiêu diệt vi khuẩn. Tuy nhiên, hiện tượng giảm nhạy cảm hoặc kháng Bedaquiline ở M. tuberculosis đã được ghi nhận trong các nghiên cứu in vitro cũng như trong một số trường hợp điều trị trên lâm sàng.

Cơ chế kháng Bedaquiline chủ yếu ở Mycobacteria liên quan đến đột biến tại gen đích atpE, gen mã hóa tiểu đơn vị của enzym ATP synthase - mục tiêu tác động của thuốc. Những đột biến này làm thay đổi cấu trúc vị trí gắn của thuốc, từ đó làm giảm hiệu lực ức chế của Bedaquiline. Tuy nhiên, không phải tất cả các chủng Mycobacterium tuberculosis có giá trị MIC cao đều mang đột biến ở gen atpE, cho thấy còn tồn tại các cơ chế kháng thuốc khác. Một cơ chế quan trọng khác là đột biến gen Rv0678, gen điều hòa sự biểu hiện của hệ thống bơm tống thuốc MmpS5 - MmpL5 (efflux pump) của vi khuẩn. Khi hệ bơm này được tăng biểu hiện, thuốc có thể bị đẩy ra ngoài tế bào vi khuẩn, làm giảm nồng độ nội bào và dẫn đến giảm nhạy cảm hoặc kháng thuốc.

Hấp thu

Sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của Bedaquiline thường đạt được sau khoảng 5 giờ. Giá trị Cmax và diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) tăng gần tương ứng với liều dùng trong các nghiên cứu lâm sàng (liều đơn tối đa khoảng 700 mg và liều đa lần 400 mg/ngày). Khi dùng thuốc cùng bữa ăn có chứa khoảng 22 g chất béo (tổng năng lượng khoảng 558 kcal), sinh khả dụng của Bedaquiline có thể tăng khoảng gấp đôi so với khi dùng lúc đói. Vì vậy, thuốc được khuyến cáo uống cùng thức ăn để tăng khả năng hấp thu.

Phân bố

Bedaquiline liên kết rất mạnh với protein huyết tương (> 99,9%). Thể tích phân bố ở ngăn trung tâm ước tính khoảng 164 lít, cho thấy thuốc phân bố rộng trong các mô của cơ thể.

Chuyển hóa

Bedaquiline được chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua enzym CYP3A4, tạo thành chất chuyển hóa chính là N-monodesmethyl Bedaquiline (M2). Chất chuyển hóa này vẫn có hoạt tính kháng khuẩn nhưng yếu hơn khoảng 4 - 6 lần so với hoạt chất ban đầu.

Thải trừ

Thuốc được đào thải chủ yếu qua phân, trong khi lượng thuốc thải qua nước tiểu ở dạng không đổi dưới 0,001% liều dùng, cho thấy vai trò của thận trong thải trừ Bedaquiline là rất nhỏ. Sau khi đạt Cmax, nồng độ thuốc trong huyết tương giảm theo dạng hàm mũ. Thời gian bán thải trung bình của Bedaquiline và chất chuyển hóa M2 khoảng 5,5 tháng, phản ánh quá trình giải phóng và thải trừ chậm của thuốc từ các mô ngoại vi.

Khi sử dụng đồng thời với các thuốc cảm ứng mạnh enzym CYP3A4 như Rifampicin, Rifapentine hoặc Rifabutin, nồng độ của Bedaquiline trong cơ thể có thể giảm đáng kể. Các nghiên cứu cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của Bedaquiline có thể giảm khoảng 52%, từ đó làm suy giảm hiệu quả điều trị bệnh lao.

Bên cạnh đó, cũng cần hạn chế phối hợp với những thuốc có khả năng cảm ứng CYP3A4 khác như Efavirenz, Etravirine, Carbamazepine, Phenytoin hoặc các chế phẩm từ St. John’s wort (Hypericum perforatum), vì chúng có thể làm giảm nồng độ Bedaquiline trong huyết tương và ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 như Ketoconazole khi dùng cùng Bedaquiline có thể làm tăng AUC của Bedaquiline khoảng 22%. Việc phối hợp kéo dài với các thuốc ức chế CYP3A4 khác như Ciprofloxacin, Erythromycin, Fluconazole, Clarithromycin hoặc Ritonavir có thể làm tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn, vì vậy nên tránh dùng đồng thời. Nếu bắt buộc phải phối hợp, cần theo dõi điện tâm đồ và men transaminase định kỳ.

Các thuốc kháng virus như Lopinavir/Ritonavir hoặc các phác đồ ức chế protease HIV có tăng cường Ritonavir có thể làm tăng AUC của Bedaquiline khoảng gấp 2 lần. Ngược lại, Efavirenz là chất cảm ứng CYP3A4 mức độ trung bình nên có thể làm giảm AUC và hiệu quả điều trị của thuốc, trong khi Nevirapine hầu như không ảnh hưởng đến dược động học của Bedaquiline.

Ngoài ra, các thuốc có khả năng kéo dài khoảng QT như Ketoconazole, nhóm Fluoroquinolones, nhóm Macrolides và Clofazimine khi dùng cùng Bedaquiline có thể làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT so với khi sử dụng đơn độc.

Bedaquiline không được sử dụng ở những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với Bedaquiline hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Liều dùng

Người lớn

Người lớn và trẻ em ≥ 14 tuổi, cân nặng ≥ 30 kg:

• Tuần 1 - 2: 400 mg mỗi ngày, uống 1 lần/ngày.
• Tuần 3 - 24: 200 mg/lần, dùng 3 lần/tuần, các liều cách nhau ít nhất 48 giờ (tổng 600 mg/tuần).

Trẻ em

Trẻ em ≥ 5 tuổi, cân nặng 16 đến dưới 30 kg:

• Tuần 1 - 2: 200 mg/ngày, uống 1 lần/ngày.
• Tuần 3 - 24: 100 mg/lần, dùng 3 lần/tuần, các liều cách nhau ít nhất 48 giờ (tổng 300 mg/tuần).

Cách dùng

Bedaquiline nên được uống cùng bữa ăn và nuốt nguyên viên để tăng hấp thu. Thuốc cần sử dụng kết hợp với ít nhất 3 thuốc chống lao khác ở bệnh nhân lao đa kháng thuốc khi có bằng chứng in vitro cho thấy Mycobacterium tuberculosis còn nhạy cảm với các thuốc đó. Nếu không có kết quả kháng sinh đồ, nên phối hợp với ít nhất 4 thuốc chống lao khác được dự đoán còn hiệu lực.

Trong thời gian điều trị cần tránh uống rượu. Đối với người bệnh khó nuốt (đặc biệt với viên 20 mg), có thể ngâm viên thuốc trong nước cho tan hoặc nghiền nhỏ, sau đó trộn với một lượng nhỏ sữa, nước hoa quả hoặc thức ăn mềm như sữa chua, sốt táo, chuối nghiền hay cháo, và dùng ngay sau khi pha.

Trong quá trình sử dụng Bedaquiline, người bệnh có thể gặp một số tác dụng không mong muốn với tần suất khác nhau như sau:

• Các tác dụng không mong muốn rất thường gặp khi sử dụng Bedaquiline bao gồm đau đầu và chóng mặt ở hệ thần kinh trung ương, buồn nôn, nôn ở hệ tiêu hóa, đau khớp ở hệ cơ - xương - khớp, và một số triệu chứng hô hấp như ho hoặc đau ngực. Những biểu hiện này có thể xuất hiện trong quá trình điều trị và cần được theo dõi lâm sàng.
• Các tác dụng không mong muốn thường gặp khi sử dụng Bedaquiline gồm kéo dài khoảng QT ở hệ tim mạch, tiêu chảy ở hệ tiêu hóa, tăng transaminase liên quan đến chức năng gan mật, đau cơ ở hệ cơ - xương - khớp, và tăng nồng độ amylase trong máu. Những biểu hiện này cần được theo dõi trong quá trình điều trị để kịp thời phát hiện và xử trí.

Ngoài ra, một số ADR như nôn, đau khớp, đau đầu và tăng transaminase cũng ghi nhận xuất hiện với tỷ lệ cao hơn ở nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ có Bedaquiline so với nhóm đối chứng.

Lưu ý chung

Khi sử dụng Bedaquiline, cần lưu ý một số điểm quan trọng nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế nguy cơ tác dụng không mong muốn, bao gồm:

• Thuốc có thể gây chóng mặt ở một số bệnh nhân trong quá trình điều trị.
• Cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc do khả năng ảnh hưởng đến sự tỉnh táo và phản xạ.
• Người bệnh nên theo dõi các biểu hiện bất thường như hồi hộp, choáng váng hoặc đau ngực và thông báo cho nhân viên y tế nếu xuất hiện.
• Cần tuân thủ đúng liều lượng và phác đồ điều trị đã được chỉ định.
• Nên dùng thuốc cùng bữa ăn để tăng khả năng hấp thu.
• Tránh sử dụng rượu bia trong thời gian điều trị để hạn chế nguy cơ ảnh hưởng đến chức năng gan.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Hiện chưa có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng Bedaquiline ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu thực nghiệm trên chuột và thỏ chưa ghi nhận bằng chứng gây ảnh hưởng bất lợi đến thai nhi, mặc dù giá trị AUC ở chuột cao hơn khoảng 2 lần so với ở người. Do còn hạn chế dữ liệu lâm sàng, thuốc chỉ nên được sử dụng trong thai kỳ khi thật sự cần thiết và khi lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Hiện chưa xác định rõ Bedaquiline và các chất chuyển hóa của thuốc có bài tiết vào sữa mẹ ở người hay không. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể tiết vào sữa chuột với nồng độ cao gấp khoảng 6 - 12 lần so với nồng độ tối đa trong huyết tương chuột mẹ. Vì vậy, để tránh nguy cơ phản ứng bất lợi ở trẻ bú mẹ, cần cân nhắc giữa việc ngừng cho trẻ bú hoặc ngừng điều trị bằng Bedaquiline, tùy theo mức độ cần thiết của việc dùng thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Bedaquiline có thể gây ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Một số người bệnh trong quá trình điều trị đã ghi nhận tình trạng chóng mặt, vì vậy cần cân nhắc yếu tố này khi đánh giá khả năng thực hiện các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo và phối hợp vận động.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Đến nay chưa có báo cáo cụ thể về tình trạng quá liều Bedaquiline ở người. Thông tin về độc tính khi dùng quá liều còn hạn chế, do đó cần thận trọng và theo dõi chặt chẽ khi nghi ngờ sử dụng vượt quá liều khuyến cáo.

Cách xử lý khi quá liều

Hiện chưa có phác đồ điều trị đặc hiệu khi quá liều Bedaquiline. Khi xảy ra tình huống này, cần tiến hành các biện pháp hỗ trợ và theo dõi chức năng sống, đồng thời kiểm tra điện tâm đồ để phát hiện kéo dài khoảng QT. Có thể cân nhắc loại bỏ phần thuốc chưa hấp thu bằng rửa dạ dày hoặc sử dụng than hoạt. Do thuốc gắn mạnh với protein huyết tương, phương pháp lọc máu không có hiệu quả trong việc loại bỏ Bedaquiline khỏi tuần hoàn.

Quên liều và xử trí

Cần tuân thủ đúng phác đồ. Nếu quên liều trong 2 tuần đầu, bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc như bình thường. Từ tuần thứ 3 trở đi, nếu bỏ lỡ liều, nên uống ngay khi nhớ ra và tiếp tục lịch dùng thuốc 3 lần mỗi tuần.