Buprenorphine: Thuốc giảm đau opioid

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Buprenorphine

Loại thuốc

Thuốc giảm đau opioid

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên ngậm dưới lưỡi: 200 microgam; 400 microgam buprenorphine (dạng muối hydroclorid).

Thuốc tiêm: 300 microgam buprenorphin trong 1 ml (dạng muối hydroclorid).

Miếng dán giải phóng thuốc qua da: 35 - 52,5 - 70 microgam/giờ trong 96 giờ; 5 - 10 - 20 microgam/giờ trong 7 ngày.

Giảm đau vừa và nặng sau mổ trong nhiều loại phẫu thuật.

Giảm đau vừa và nặng do ung thư, đau dây thần kinh tam thoa, chấn thương do tai nạn, sỏi niệu quản và nhồi máu cơ tim.

Buprenorphin là thuốc giảm đau opioid, có tính chất chủ vận và đối kháng hỗn hợp với opioid.

Thuốc có tác dụng chủ vận từng phần trên receptor m trong hệ thần kinh trung ương và các mô ngoại biên, trong khi tác dụng trên receptor k và d chưa được xác định rõ. Một số bằng chứng cho thấy, thuốc có tác dụng đối kháng trên receptor k ở ngoại vi.

Thuốc có tác dụng giảm đau và các tác dụng khác trên thần kinh trung ương tương tự morphin về tính chất. Khi tiêm bắp, khoảng 0,4 mg buprenorphin giảm đau tương đương 10 mg morphin. Thời gian giảm đau thay đổi nhưng thường dài hơn morphin.

Buprenorphin cũng gây hiện tượng lệ thuộc thuốc nhưng thấp hơn các chất chủ vận opioid như morphin. Khi ngừng dùng buprenorphin, triệu chứng cai thuốc xuất hiện chậm sau 2 ngày đến 2 tuần và biểu hiện không nặng như morphin.

Hấp thu

Buprenorphin được hấp thu tương đối tốt qua hầu hết các đường dùng thuốc; xấp xỉ 40 - 90% liều dùng được hấp thu sau khi tiêm bắp và 55% khi ngậm dưới lưỡi. Sau khi tiêm bắp, buprenorphine nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương.

Khi đặt dưới lưỡi, thuốc được hấp thu qua niêm mạc miệng và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 90 phút. Khi dùng dưới dạng miếng dán, thuốc hấp thu qua da, đạt nồng độ hiệu quả tối thiểu trong 12 đến 24 giờ và đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 60 giờ.

Phân bố

Thuốc phân bố vào dịch não tủy (trong vòng vài phút) với nồng độ xấp xỉ 15 - 25% trong huyết tương. Thể tích phân bố sau khi tiêm tĩnh mạch ở người lớn là 97 lít/kg. Khoảng 96% buprenorphin gắn với protein huyết tương, chủ yếu gắn với a và b-globulin.

Chuyển hóa

Thuốc qua được nhau thai và được chuyển hóa tại gan thông qua phản ứng oxi hóa bởi cytocrom P450 isoenzym CYP3A4 thành chất chuyển hóa có tác dụng dược lý là N-dealkylbuprenorphin (norbuprenorphin).

Cả buprenorphine và norbuprenorphin đều liên hợp với glucuronic. Khi dùng qua đường uống, buprenorphin có chuyển hóa bước đầu qua gan. Có bằng chứng cho thấy thuốc có chu trình gan ruột.

Thải trừ

Buprenorphin thải trừ chủ yếu qua phân dưới dạng không đổi. Một lượng nhỏ norbuprenorphin cũng được tìm thấy qua đường này, nhưng đường thải trừ chính của chất chuyển hóa là qua nước tiểu.

Sau khi tiêm bắp buprenorphine với liều 2 microgam/kg, xấp xỉ 70% liều dùng thải trừ qua phân và 27% thải trừ qua nước tiểu trong vòng 7 ngày

Tương tác với các thuốc khác

Vì buprenorphin có thể làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác gồm những thuốc chủ vận của thụ thể opiat, thuốc gây mê, thuốc kháng histamin, thuốc trấn tĩnh (ví dụ, các phenothiazin), thuốc an thần và gây ngủ (ví dụ, các benzodiazepin), và rượu, nên phải sử dụng thận trọng buprenorphin và phải giảm liều lượng các thuốc nếu dùng đồng thời.

Tránh dùng kết hợp buprenorphin với barbiturat.

Tác dụng giảm đau của buprenorphin tăng lên khi dùng đồng thời với fentanyl, droperidol hoặc naloxon.

Suy hô hấp và trụy tim mạch đã xảy ra ở nhiều người bệnh đã được tiêm tĩnh mạch buprenorphin và đồng thời uống diazepam. Nhịp tim chậm, ức chế hô hấp và ngủ lơ mơ kéo dài đã xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch buprenorphin trong khi mổ ở người bệnh đã uống lorazepam trước khi mổ. 

Các thuốc ức chế monoamin oxydase (MAO) có thể làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương.

Buprenorphin làm tăng tác dụng của thuốc tê (ví dụ, bupivacain, mepivacain).

Ketoconazol ức chế chuyển hóa buprenorphin nên làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương.

Các thuốc kháng virus (như ritonavir, tipranavir...) có thể gây ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 nên có thể tương tác với buprenorphin, làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc trong huyết tương.

Tương tác với thực phẩm 

Tránh rượu. Uống rượu có thể làm tăng tác dụng an thần và ức chế thần kinh trung ương của buprenorphine.

Tránh các sản phẩm bưởi. Bưởi ức chế sự chuyển hóa của buprenorphine thông qua CYP3A4, làm tăng nồng độ buprenorphine trong huyết thanh.

Dùng riêng trong bữa ăn. Khi Buprenorphine được bào chế dưới dạng viên nén ngậm dưới lưỡi hoặc màng bọc thực phẩm, tránh ăn hoặc uống cho đến khi dạng bào chế được hòa tan hoàn toàn.

Tương kỵ thuốc 

Thuốc tiêm buprenorphin hydroclorid tương kỵ với thuốc tiêm diazepam và lorazepam.

Quá mẫn với buprenorphin hoặc với bất cứ thành phần nào của dạng thuốc.

Bệnh nhân phụ thuộc opioid và điều trị cai nghiện ma túy.

Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế MAO hoặc đã dùng trong vòng 2 tuần qua.

Bệnh nhân bị bệnh nhược cơ hoặc mê sảng.

Liều dùng

Người lớn

Để giảm đau vừa và nặng, liều buprenorphine thường dùng tiêm bắp hoặc tĩnh mạch ở trẻ trên 13 tuổi và người lớn là 0,3 - 0,6 mg, cứ 6 - 8 giờ một lần. Liều ban đầu tối đa là 0,3 mg, có thể dùng nhắc lại một lần, sau 30 - 60 phút nếu cần.

Phải giảm 50% liều buprenorphin ở người có tăng nguy cơ ức chế hô hấp. Phải đặc biệt thận trọng khi tiêm thuốc tĩnh mạch, nhất là khi tiêm liều ban đầu. Khi thật cần thiết phải dùng liều lên đến 0,6 mg thì chỉ nên dùng theo đường tiêm bắp và chỉ áp dụng đối với người không có nguy cơ bị ức chế hô hấp.

Để điều trị đau sau phẫu thuật, tiêm bắp liều ban đầu 0,3 mg, tiêm nhắc lại một lần sau 30 - 60 phút và rồi cứ 4 - 6 giờ tiêm một lần nếu cần. Liều ngậm dưới lưỡi 0,2 - 0,4 mg, cứ 6 - 8 giờ một lần, giảm đau tốt. Thuốc được đặt dưới lưỡi cho đến khi tan hoàn toàn, không được nuốt viên thuốc.

Để điều trị đau mạn tính ở người trên 18 tuổi, có thể sử dụng miếng dán giải phóng hoạt chất qua da. Với miếng dán giải phóng từ 35- 70 microgam/giờ, dùng liều khởi đầu không quá 35 microgam/giờ cho bệnh nhân chưa dùng giảm đau opioid; ở người đã dùng giảm đau opioid, liều khởi đầu dựa trên đáp ứng dùng thuốc 24 giờ trước đó.

Sau 96 giờ nên thay một miếng dán mới ở một vị trí khác và tránh dán lại cùng một vị trí trong ít nhất 6 ngày. Với miếng dán giải phóng từ 5 - 20 microgam/giờ, liều khởi đầu không nên quá 5 microgam/giờ. Sau 7 ngày nên thay một miếng dán mới ở một vị trí khác và tránh dán lại cùng một vị trí trong ít nhất 3 tuần.

Trẻ em 

Trẻ em 2 tuổi trở lên, dùng liều buprenorphin 2 - 6 microgam/kg tiêm bắp hoặc tiêm chậm tĩnh mạch, cứ 6 - 8 giờ một lần.

Cách dùng

Buprenorphin hydroclorid tiêm bắp hoặc tiêm chậm tĩnh mạch, ngậm dưới lưỡi và dùng dưới dạng miếng dán giải phóng hoạt chất qua da.

Thường gặp 

Ngủ lơ mơ, ức chế hô hấp, chóng mặt, nhức đầu, buồn ngủ, hơi choáng váng, lú lẫn.

Hạ huyết áp.

Giảm thông khí.

Nôn, buồn nôn, khô miệng, táo bón.

Viêm da dị ứng, ngoại ban, mày đay.

Co đồng tử.

Ít gặp 

Toát mồ hôi, phản ứng dị ứng.

Sảng khoái, nói líu nhíu, khó chịu, mệt mỏi, tình trạng kích động, lú lẫn.

Tăng huyết áp, nhịp tim nhanh hoặc chậm, những khác thường về điện tâm đồ.

Ức chế hô hấp, khó thở, chứng xanh tím, ngừng thở.

Bí tiểu tiện.

Dị cảm.

Nhìn mờ, khác thường về thị giác.

Hiếm gặp

Trầm cảm, ảo giác.

Lưu ý chung

Cần chú ý nguy cơ ức chế hô hấp. Sử dụng buprenorphine thận trọng cho người có tổn thương phổi hoặc suy giảm chức năng hô hấp (ví dụ, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh tâm phế, giảm dự trữ hô hấp, giảm oxy huyết, tăng carbon dioxyd huyết, ức chế hô hấp có từ trước) hoặc người đang dùng đồng thời thuốc ức chế hô hấp khác.

Sử dụng thận trọng ở người giảm năng tuyến giáp, phù niêm, thiểu năng vỏ tuyến thượng thận (ví dụ, bệnh Addison), suy thận nặng, người cao tuổi hoặc suy yếu, và ở người ngộ độc rượu cấp, cuồng sảng rượu cấp, loạn tâm thần nhiễm độc, gù vẹo cột sống, phì đại tuyến tiền liệt, hoặc hẹp niệu đạo.

Sử dụng thận trọng buprenorphin cho người suy giảm hệ thần kinh trung ương. Vì buprenorphin có thể làm tăng áp suất dịch não tủy, phải dùng thận trọng cho người có chấn thương sọ não, thương tổn nội sọ, hoặc những bệnh mà áp suất nội sọ có thể tăng. Vì có tác dụng gây co đồng tử và làm thay đổi mức độ ý thức, buprenorphin có thể ảnh hưởng đến sự đánh giá người bệnh.

Sử dụng thận trọng trong suy gan nặng, nên kiểm tra chức năng gan trước và định kì trong quá trình dùng thuốc.

Dùng thận trọng ở người có tiền sử nghiện chế phẩm có thuốc phiện.

Khi nhiệt độ tăng, hấp thu buprenorphin từ miếng dán giải phóng thuốc qua da sẽ tăng, vì thế nên tránh để miếng dán tiếp xúc với nguồn nhiệt; bệnh nhân bị sốt hấp thu thuốc cũng tăng, nồng độ thuốc mới giảm xuống 50%. Bệnh nhân có các tác dụng không mong muốn nên được giám sát sau khi bỏ miếng dán trong vòng 30 giờ. 

Hiệu lực và tính an toàn chưa được thiết lập ở trẻ em dưới 16 tuổi đối với dạng viên và ở trẻ em dưới 2 tuổi đối với dạng thuốc tiêm.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thuốc có thể gây ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh. Do đó chỉ nên dùng thuốc này khi thật cần thiết, trong những giờ trước khi đẻ. Nếu đã dùng buprenorphin, phải theo dõi hô hấp của đứa trẻ trong thời gian dài.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Thuốc phân bố vào sữa mẹ với lượng nhỏ, khuyến cáo không nên dùng thuốc cho người mẹ trừ khi thật cần thiết hoặc tránh không cho con bú mẹ trong khi dùng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Buprenorphine có thể làm giảm khả năng thực hiện các hoạt động nguy hiểm cần sự tỉnh táo tâm thần hoặc khả năng phối hợp của cơ thể (ví dụ, vận hành máy móc, lái xe có động cơ).

Quá liều Buprenorphine và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng quá liều gồm ức chế hệ thần kinh trung ương, đồng tử co nhỏ, hạ huyết áp, nhịp tim chậm, các triệu chứng về hô hấp.

Cách xử lý khi quá liều

Theo dõi tình trạng hô hấp và tim của người bệnh. Duy trì đường thở thông suốt và sử dụng hô hấp hỗ trợ hoặc hô hấp nhân tạo. Thở oxy, tiêm truyền tĩnh mạch và thuốc tăng huyết áp cũng được dùng nếu cần.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.