Fluorouracil: Thuốc chống ung thư, loại chống chuyển hóa

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Fluorouracil

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, loại chống chuyển hóa

Dạng thuốc và hàm lượng

Ống tiêm: 250 mg/10 ml; lọ tiêm: 500 mg/10 ml, lọ tiêm lượng lớn nhiều liều: 2,5 g/100 ml

Viên nang: 250 mg

Kem dùng ngoài: 1%, 5%

Dung dịch dùng ngoài: 1%, 2%, 5%

Adenocarcinom (ung thư biểu mô tuyến) đại tràng, trực tràng.

Ung thư vú.

Carcinom (ung thư biểu mô) buồng trứng, cổ tử cung, bàng quang, gan và tụy.

Dùng ngoài da: Điều trị tổn thương da nông ác tính và tiền ác tính, dày sừng tuổi già; dày sừng quang hóa; u sừng gai, bệnh Bowen, carcinom nông tế bào đáy. Carcinom tế bào đáy và tế bào vảy xuyên sâu thường không đáp ứng với liệu pháp fluorouracil.

Fluorouracil là thuốc chống chuyển hóa pyrimidin có fluor. Khi fluorouracil chuyển hóa theo con đường đồng hóa, thuốc phong bế phản ứng methyl hóa acid deoxyuridylic thành acid thymidilic.

Do đó fluorouracil cản trở sự tổng hợp acid deoxyribonucleic (DNA) và ức chế ở mức độ kém hơn sự tạo thành acid ribonucleic (RNA).

Vì DNA và RNA cần thiết cho sự phân chia và phát triển tế bào, mà fluorouracil lại gây ra thiếu thymin, nên làm cho sự phát triển mất cân bằng và tế bào bị chết. Hiệu quả thiếu hụt DNA và RNA càng rõ nét ở các tế bào phát triển nhanh và tốc độ fluorouracil thâm nhập vào tế bào càng nhanh.

Fluorouracil tác động đặc hiệu lên pha S của chu kỳ phân bào.

Hấp thu

Fluorouracil thường dùng tiêm tĩnh mạch và có nửa đời chuyển hóa ngắn. Mặc dù thuốc vẫn có hoạt tính khi uống, nhưng khả dụng sinh học không ổn định.

Khi dùng tại chỗ, khoảng 6% lượng thuốc được hấp thu nhưng không đủ gây tác dụng toàn thân.

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố vào các khối u, niêm mạc tiêu hóa, tủy xương, gan và các mô khác của cơ thể. Mặc dù ít tan trong mỡ nhưng fluorouracil dễ dàng thấm qua hàng rào máu – não và phân bố vào dịch não tủy, và mô não.

Nồng độ của thuốc hoặc của các chất chuyển hóa của thuốc trong khối u cao hơn ở các mô xung quanh hoặc mô bình thường. Trong một số khối u, thuốc tồn tại lâu hơn so với ở mô lành.

Chuyển hóa

5-fluorouracil bị dị hóa bởi enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) thành dihydro-5-fluorouracil (FUH2) ít độc hơn nhiều. Dihydropyrimidinase phân cắt vòng pyrimidine để tạo ra axit 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). Cuối cùng, β-ureido-propionase phân cắt FUPA thành α-fluoro-β- alanin (FBAL) và được đào thải trong nước tiểu.

Thải trừ

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thời gian bán thải trong huyết tương trung bình khoảng 16 phút và phụ thuộc vào liều lượng. Sau một liều Fluorouracil IV duy nhất, khoảng 15% liều dùng được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu trong vòng 6 giờ; hơn 90% trong số này được bài tiết trong giờ đầu tiên.

Tương tác với các thuốc khác

Không dùng đồng thời với natalizumab, vắc xin (sống).

Fluorouracil làm tăng nồng độ/tác dụng của carvedilol, cơ chất CYP2C9, natalizumab, phenytoin, vắc xin (sống), thuốc kháng vitamin K.

Fluorouracil làm giảm nồng độ/tác dụng của vắc xin (bất hoạt), thuốc kháng vitamin K.

Gemcitabin, leucovorin - levoleucovorin, sorafenib, trastuzumab làm tăng nồng độ/tác dụng của fluorouracil.

Echinacea, sorafenib làm giảm nồng độ/tác dụng của fluorouracil.

Một số thuốc được dùng để điều hòa tác dụng của fluorouracil nhằm làm tăng tác dụng của thuốc, nhất là trong điều trị ung thư đại - trực tràng: acid folinic, interferon alpha, methotrexat.

Một số thuốc làm tăng tác dụng chống ung thư và độc tính của fluorouracil như: methotrexat, metronidazol, leucovorin, allopurinol, cimetidine.

Tương kỵ thuốc 

Fluorouracil tương kỵ với carboplatin, cisplatin, cytarabin, diazepam, doxorubicin, các anthracyclin khác và có thể cả methotrexat. Khi dùng phối hợp với fluorouracil, các thuốc này phải dùng riêng.

Thuốc pha trong dung dịch có kiềm tính, do đó tránh pha trộn với các thuốc có tính acid.

Dùng nước cam, nước hoa quả để pha loãng fluorouracil để uống sẽ gây tủa và làm giảm hấp thu thuốc.

Dị ứng với thuốc hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Người bị suy dinh dưỡng.

Người bị suy tủy; bạch cầu ≤ 5 000/mm3, tiểu cầu ≤ 100 000/mm3.

Người bị nhiễm khuẩn nặng.

Người bị phẫu thuật lớn trong tháng trước đó.

Người bị thiếu hụt enzym dihydroxypyrimidin dehydrogenase (DPD).

Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú.

Người lớn

Điều trị khởi đầu:

Truyền tĩnh mạch:

• 15 mg/kg/ngày, không quá 1 g cho 1 lần truyền. Thuốc được hòa trong 500 ml dextrose 5% hoặc 500 ml natri clorid 0,9%, truyền tốc độ 40 giọt/phút trong 4 giờ, hoặc truyền trong 30 - 60 phút, hoặc truyền liên tục trong 24 giờ. 
• Liều hàng ngày này được truyền liên tiếp cho đến khi độc tính xuất hiện hoặc cho đến khi được 12 - 15 g. Đây là cho 1 đợt điều trị. Một số người bệnh dùng tới 30 g với liều tối đa 1 g/ngày. Liều hàng ngày không bao giờ được quá 1 g. Giữa 2 đợt điều trị nên nghỉ 4 - 6 tuần.

Tiêm tĩnh mạch:

• 12 mg/kg/ngày, liền 3 - 4 ngày (tối đa là 0,8 - 1 g/ngày). Nếu không xuất hiện ngộ độc thuốc có thể dùng tiếp 6 mg/kg/ngày vào ngày thứ 5, thứ 7 và thứ 9. Nếu xuất hiện nhiễm độc thì ngừng cho đến khi các dấu hiệu ngộ độc rút mới dùng liều tiếp theo.
• Một cách khác là dùng liều 15 mg/kg, 1 lần/tuần trong suốt cả đợt điều trị, như vậy không cần dùng liều khởi đầu nữa. Sau đó 4 - 6 tuần lặp lại, hoặc mỗi tuần dùng liều duy trì 5 - 15 mg/kg, tới liều tối đa là 1 g mỗi tuần.

Truyền vào động mạch vùng: Liều thường dùng 5 - 7,5 mg/kg/ngày.

Phối hợp với xạ trị:

Dùng theo liều thông thường.

Đường uống:

• Liều duy trì là 15 mg/kg, mỗi tuần 1 lần. Trong điều trị tạm thời, để đạt tác dụng điều trị nhanh hơn, dùng liều 15 mg/kg/ngày, trong 6 ngày liền.
• Sau đó dùng liều duy trì 15 mg/kg/lần/tuần.
• Liều mỗi ngày không quá 1 g. Nên uống thuốc sau bữa ăn, với nước.

Một phác đồ thường dùng để điều trị ung thư vú giai đoạn sớm: Liều dùng 600 mg/m2, vào các ngày 1 và 8 của mỗi chu kỳ điều trị, phối hợp với cyclophosphamid 100 mg/m2, vào các ngày từ 1 tới 14 và methotrexate 40 mg/m2, vào các ngày 1 và 8 của mỗi chu kỳ.

Dùng ngoài:

• Bệnh dày sừng quang hóa (multiple actinic keratoses): Ở vùng cổ và đầu, dùng loại dung dịch hoặc kem 1 - 2%, ngày 2 lần. Tổn thương ở các vùng khác, dùng loại 5%.
• Carcinom nông tế bào đáy: Chỉ dùng loại chế phẩm 5%. Bôi 2 lần/ngày trong ít nhất 3 - 6 tuần.

Đối tượng khác 

Liều có thể giảm đi 1/3 hoặc 1/2 nếu thể trạng người bệnh dinh dưỡng kém, sau phẫu thuật lớn (trong vòng 30 ngày), suy tủy xương (thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu), suy gan, suy thận.

Thường gặp 

Viêm miệng, viêm họng thực quản (dẫn tới tróc vẩy và loét), ỉa chảy, chán ăn, buồn nôn, nôn.

Giảm bạch cầu sau môi đợt điều trị. Số lượng bạch cầu giảm thấp.

Viêm da hay gặp nhất là rát sần ngứa ở các chi, ơ thân người ít gặp hơn, và thường hồi phục khi điều trị triệu chứng.

Ban đỏ quanh vùng da tôn thương khi dùng ngoài.

Ít gặp 

Giảm các huyết cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu.

Thiếu máu cục bộ cơ tim, đau thắt ngực, loạn nhịp, hạ huyết áp, suy tim.

Loét và chảy máu thực quản, dạ dày, ruột.

Choáng phản vệ và dị ứng toàn thân.

Hội chứng tiểu não cấp, rung giật nhãn cầu, đau đầu, rối loạn tiểu não (nói khó, đi lảo đảo).

Khô da, nứt nẻ, nhạy cảm ánh sáng được biểu hiện bằng ban đỏ hoặc tăng nhiễm sắc tố da, nhiễm sắc tố tĩnh mạch, loạn cảm ban đỏ ở gan bàn tay và gan bàn chân, đau nhói chân và tay ban đỏ, phồng rộp.

Hẹp ống lệ, thay đôi thị lực, chảy nước mắt, sợ ánh sáng, viêm kết mạc.

Mất phương hướng, lú lẫn, sảng khoái.

Viêm tĩnh mạch huyết khối, chảy máu cam, thay đổi móng (kể cả mất móng tay chân)

Hiếm gặp

Mất phương hướng.

Không xác định tần suất 

Bệnh thần kinh ngoại biên.

Lưu ý chung

Fluorouracil là thuốc có độc tính cao, chỉ số điều trị rất thấp. Thuốc có độc tính cao với máu, gây chảy máu đường tiêu hóa, thậm chí tử vong. Thuốc chỉ được dùng dưới sự theo dõi chặt chẽ của thầy thuốc có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu chữa ung thư và các chất chống chuyển hóa.

Nếu xảy ra nôn không khắc phục được, phải ngừng thuốc ngay.

Hàng ngày phải hỏi người bệnh và khám miệng để phát hiện sớm viêm miệng. Nếu có các biểu hiện viêm miệng như đỏ niêm mạc miệng, loét trong miệng, hoặc các biểu hiện viêm họng thực quản như đau cổ, khó nuốt, cần phải ngừng thuốc. Nếu xuất hiện ỉa chảy, loét hoặc chảy máu dạ dày hoặc xuất huyết ở bất cứ nơi nào, đều phải ngừng thuốc ngay.

Cần đếm bạch cầu trước mỗi lần dùng fluorouracil. Nếu lượng bạch cầu giảm nhanh hoặc dưới 3500/mm3 hoặc nếu số lượng tiểu cầu dưới 100000/mm3 phải ngừng dùng thuốc. Nếu số lượng bạch cầu dưới 2000/mm3, người bệnh phải được cách ly và cần có các biện pháp thích hợp để ngăn chặn nhiễm khuẩn.

Người bệnh suy dinh dương, suy tủy xương do các đợt điều trị trước hoặc bị thâm nhiễm các tế bào ác tính, càng có thể dễ bị ngộ độc nặng với fluorouracil. Cần dùng hết sức thận trọng cho người bệnh đã xạ trị liều cao, nhất là ở vùng chậu, hoặc đã dùng các tác nhân alkyl hóa, và người bệnh suy gan, thận, đặc biệt là những người đã có di căn rộng vào cả tủy xương.

Độc tính của thuốc tăng ở người bị thiếu hụt DPD do di truyền, ngay cả khi dùng thuốc bôi. Phải ngừng thuốc nếu có triệu chứng do thiếu DPD.

Thuốc bôi ngoài phải rất cẩn thận ở vùng gần mắt, mũi,miệng. Có thể gây ngộ độc toàn thân khi bôi ở vùng loét rộng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chống chỉ định.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chống chỉ định.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện.

Fluorouracil có thể gây ra các tác dụng phụ như buồn nôn và nôn. Thuốc cũng các tác dụng phụ đối với hệ thần kinh và những thay đổi về thị giác có thể cản trở việc lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quá liều Fluorouracil và xử trí

Quá liều và độc tính

Các biểu hiện quá liều là buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm loét đường tiêu hóa, chảy máu đường tiêu hóa, ức chế tủy xương (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt).

Cách xử lý khi quá liều

Uridine triacetate là một loại thuốc giải độc đặc hiệu để điều trị quá liều 5-fluorouracil hoặc điều trị ngộ độc nặng khởi phát sớm. Nó nên được dùng trong vòng 96 giờ sau khi kết thúc truyền 5-fluorouracil. Trong trường hợp không có sẵn uridine triacetate, việc điều trị là điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Người bệnh có biểu hiện quá liều fluorouracil nên được kiểm tra công thức máu ít nhất trong 4 tuần.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. 

Không dùng gấp đôi liều đã quy định.