Lorlatinib

Lorlatinib đã được sử dụng trong các thử nghiệm nghiên cứu khoa học cơ bản và điều trị Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào lympho kinase (ALK) (NSCLC) và NSCLC dương tính với ROS1. Mặc dù có những phản ứng ban đầu từ việc sử dụng các chất ức chế ALK khác nhau, tuy nhiên, hầu như chắc chắn rằng tất cả các bệnh nhân mắc bệnh này sẽ phát triển tiến triển khối u hoặc kháng lại liệu pháp hiện tại đang sử dụng [A40086]. Được coi là chất ức chế tyrosine kinase ALK thế hệ thứ ba (TKI) cho bệnh nhân mắc NSCLC di căn dương tính ALK, vị trí tối ưu nhất của lorlatinib trong trình tự điều trị của tình trạng này gần đây đã được xác định bởi FDA Hoa Kỳ vào tháng 11 năm 2018. chỉ định điều trị bệnh của những bệnh nhân này đã tiến triển ngay cả sau khi sử dụng TKI thế hệ thứ nhất và thứ hai như crizotinib, alectinib hoặc ceritinib [L4848, Nhãn FDA]. Khả năng của Loratinib để vượt qua hàng rào máu não tạo điều kiện cho khả năng điều trị di căn não tiến triển hoặc xấu đi cũng [L4848, A40078].

Lorlatinib là thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ ba anaplastic (ALK) (TKI) [L4848] được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn ALK dương tính (NSCLC) mà bệnh đã tiến triển trước đó sử dụng crizotinib và ít nhất một chất ức chế ALK khác cho bệnh di căn, hoặc b) sử dụng alectinib trước đây như là liệu pháp ức chế ALK đầu tiên cho bệnh di căn, hoặc c) sử dụng certinib trước đây làm liệu pháp ức chế ALK đầu tiên cho bệnh di căn [ L848, Nhãn FDA].

Dựa trên dữ liệu từ Nghiên cứu B7461001, các mối quan hệ đáp ứng phơi nhiễm đối với chứng tăng cholesterol máu độ 3 hoặc 4 và đối với bất kỳ phản ứng bất lợi độ 3 hoặc 4 nào đều được ghi nhận ở mức phơi nhiễm ở trạng thái ổn định ở liều khuyến cáo, với xác suất cao hơn xảy ra phản ứng bất lợi khi tăng tiếp xúc với lorlatinib [Nhãn FDA]. Trong 295 bệnh nhân dùng lorlatinib với liều khuyến cáo 100 mg mỗi ngày một lần và đo ECG trong cùng nghiên cứu B7461001, thay đổi trung bình tối đa từ đường cơ sở cho khoảng PR của họ là 16,4 ms (khoảng tin cậy trên 90% [CI ] 19,4 ms) [Nhãn FDA]. Trong số 284 bệnh nhân có khoảng PR <200 ms lúc ban đầu, 14% có khoảng PR kéo dài ≥200 ms sau khi bắt đầu sử dụng với lorlatinib [Nhãn FDA]. Việc kéo dài khoảng PR xảy ra theo cách phụ thuộc nồng độ và khối nhĩ thất xảy ra ở 1% bệnh nhân [Nhãn FDA]. Cuối cùng, trong 275 bệnh nhân dùng lorlatinib với liều lượng khuyến cáo trong phần ước tính hoạt động của Nghiên cứu B7461001, không có sự gia tăng lớn nào từ đường cơ sở trong khoảng QTcF (tức là> 20 ms) đã được phát hiện [Nhãn FDA].

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm tới 85% các trường hợp ung thư phổi trên toàn thế giới và vẫn là một tình trạng đặc biệt khó điều trị [L4848]. Sự sắp xếp lại gen của anaplastic lymphoma kinase (ALK) là một sự thay đổi di truyền thúc đẩy sự phát triển của NSCLC ở một số bệnh nhân [A40079, A40080]. Thông thường, ALK là một thụ thể tyrosine kinase nội sinh tự nhiên, đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của não và khơi gợi hoạt động trên các tế bào thần kinh cụ thể khác nhau trong hệ thống thần kinh [A40075, A40078, A40079]. Do đó, lorlatinib là một chất ức chế kinase có hoạt tính in vitro chống lại ALK và số lượng các mục tiêu liên quan đến thụ thể tyrosine kinase khác bao gồm ROS1, TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 và ACK [FDA]. Lorlatinib đã chứng minh hoạt động in vitro chống lại nhiều dạng đột biến của enzyme ALK, bao gồm một số đột biến được phát hiện trong các khối u tại thời điểm tiến triển bệnh trên crizotinib và các chất ức chế ALK khác [Nhãn FDA]. Hơn nữa, lorlatinib có khả năng vượt qua hàng rào máu não, cho phép nó tiếp cận và điều trị di căn não tiến triển hoặc xấu đi [L4848, A40078]. Hoạt tính chống ung thư tổng thể của lorlatinib trong các mô hình in-vivo dường như phụ thuộc vào liều và tương quan với sự ức chế phosphoryl hóa ALK [Nhãn FDA]. Mặc dù nhiều bệnh nhân NSCLC di căn dương tính với ALK đáp ứng với các liệu pháp tyrosine kinase ban đầu, những bệnh nhân này cũng thường gặp phải tiến triển khối u [A40081]. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng khác nhau được thực hiện với lorlatinib đã chứng minh công dụng của nó có tác dụng hồi quy khối u ở bệnh nhân NSCLC di căn dương tính với ALK, mặc dù đã sử dụng hoặc đã sử dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ nhất và thứ hai như crizotinib, alectinib, hoặc ceritinib [A40086].

Trong ống nghiệm, lorlatinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và UGT1A4, với sự đóng góp nhỏ từ CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 và UGT1A3 [Nhãn FDA]. Trong huyết tương, một chất chuyển hóa axit benzoic (M8) của lorlatinib do sự phân cắt oxy hóa của các liên kết amit và ether thơm của lorlatinib chiếm 21% lượng phóng xạ lưu hành trong nghiên cứu cân bằng khối lượng [14C] ở người [Nhãn FDA]. Chất chuyển hóa phân cắt oxy hóa, M8, không hoạt động về mặt dược lý [Nhãn FDA].

Mặc dù không có dữ liệu chính thức về việc sử dụng lorlatinib ở phụ nữ mang thai, dựa trên những phát hiện từ nghiên cứu trên động vật và cơ chế hoạt động của nó, người ta tin rằng lorlatinib có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai [Nhãn FDA]. Không có dữ liệu về sự hiện diện của lorlatinib hoặc các chất chuyển hóa của nó trong sữa mẹ hoặc động vật hoặc tác dụng của nó đối với trẻ sơ sinh bú sữa mẹ hoặc sản xuất sữa [Nhãn FDA]. Do khả năng gây phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, hướng dẫn phụ nữ không cho con bú trong khi điều trị bằng lorlatinib và trong 7 ngày sau liều cuối cùng [Nhãn FDA]. Khuyên các bệnh nhân nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai không có nội tiết tố hiệu quả trong quá trình điều trị bằng lorlatinib và trong ít nhất 6 tháng sau liều cuối cùng [Nhãn FDA]. Khuyên nữ giới có khả năng sinh sản nên sử dụng phương pháp tránh thai không có nội tiết tố, vì lorlatinib có thể khiến các biện pháp tránh thai nội tiết tố không hiệu quả [Nhãn FDA]. Dựa trên các phát hiện nhiễm độc gen, khuyên nam giới có bạn tình có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị bằng lorlatinib và trong ít nhất 3 tháng sau liều cuối cùng [Nhãn FDA]. Dựa trên những phát hiện từ các nghiên cứu trên động vật, việc sử dụng lorlatinib có thể làm suy giảm khả năng sinh sản của nam giới [Nhãn FDA]. Sự an toàn và hiệu quả của lorlatinib ở bệnh nhân nhi chưa được thiết lập [Nhãn FDA]. Trong số 295 bệnh nhân trong nghiên cứu B7461001 đã nhận được 100 mg lorlatinib uống mỗi ngày một lần, 18% bệnh nhân ở độ tuổi từ 65 tuổi trở lên [Nhãn FDA]. Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, không có sự khác biệt quan trọng về mặt lâm sàng nào về an toàn hoặc hiệu quả được quan sát giữa bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên và bệnh nhân trẻ tuổi [Nhãn FDA]. Không nên điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ (tổng lượng bilirubin ≤ giới hạn trên bình thường [ULN] với AST> ULN hoặc tổng số bilirubin> 1 đến 1,5 × ULN với bất kỳ AST nào] [Nhãn FDA]. Liều khuyến cáo của lorlatinib chưa được thiết lập cho bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng [Nhãn FDA]. Không nên điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (độ thanh thải creatinin [CLcr] 30 đến 89 mL / phút được ước tính bởi Cockcroft-Gault) [Nhãn FDA]. Liều khuyến cáo của lorlatinib chưa được thiết lập cho bệnh nhân suy thận nặng [Nhãn FDA]. Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư đã không được thực hiện với lorlatinib [Nhãn FDA]. Lorlatinib là aneugenic trong xét nghiệm in vitro trong tế bào TK6 lymphoblastoid ở người và dương tính với sự hình thành micronuclei in vivo trong tủy xương của chuột. Lorlatinib không gây đột biến trong xét nghiệm đột biến đảo ngược vi khuẩn in vitro (Ames) [Nhãn FDA]. Các nghiên cứu sinh sản chuyên dụng đã không được thực hiện với lorlatinib [Nhãn FDA]. Các phát hiện trong cơ quan sinh sản nam xảy ra trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại và bao gồm trọng lượng tinh hoàn thấp hơn, mào tinh hoàn và tuyến tiền liệt; Thoái hóa ống tủy / teo; teo tuyến tiền liệt; và / hoặc viêm mào tinh hoàn ở mức 15 mg / kg / ngày và 7 mg / kg / ngày ở chuột và chó, tương ứng (khoảng 8 và 2 lần, phơi nhiễm ở người với liều khuyến cáo 100 mg dựa trên AUC) [FDA Nhãn]. Các tác động lên cơ quan sinh sản nam giới có thể đảo ngược [Nhãn FDA]. Bụng chướng, phát ban da, và tăng cholesterol và triglyceride xảy ra ở động vật [Nhãn FDA]. Những phát hiện này đi kèm với tăng sản và giãn các ống mật trong gan và teo tuyến tụy ở chuột ở mức 15 mg / kg / ngày và ở chó với liều 2 mg / kg / ngày (tương ứng khoảng 8 và 0,5 lần, phơi nhiễm ở người với liều khuyến cáo 100 mg dựa trên AUC) [Nhãn FDA]. Tất cả các hiệu ứng đều có thể đảo ngược trong giai đoạn phục hồi [Nhãn FDA].