Crizotinib: Thuốc ức chế tyrosine kinase trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính ALK

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Crizotinib

Loại thuốc

Crizotinib là thuốc điều trị ung thư thuộc nhóm ức chế tyrosine kinase (TKI), tác động trên các đích ALK, ROS1 và MET.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc được bào chế dưới dạng viên nang cứng dùng đường uống, với các hàm lượng phổ biến là 200 mg và 250 mg.

Crizotinib là thuốc ức chế kinase được sử dụng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến xa hoặc di căn khi khối u có tái sắp xếp gen ALK hoặc ROS1, được xác định bằng xét nghiệm đạt chuẩn.

Ngoài ra, thuốc còn được chỉ định cho bệnh nhân từ 1 tuổi trở lên mắc u lympho tế bào lớn bất sản (ALCL) toàn thân dương tính với ALK trong trường hợp bệnh tái phát hoặc không đáp ứng điều trị trước đó. Tuy nhiên, dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả ở người lớn tuổi mắc ALCL dương tính ALK vẫn còn hạn chế.

Crizotinib cũng được dùng cho người lớn và trẻ em từ 1 tuổi trở lên bị u xơ cơ viêm (IMT) không thể phẫu thuật, tái phát hoặc kháng trị, khi khối u biểu hiện ALK dương tính.

Crizotinib là một thuốc ức chế thụ thể tyrosine kinase, tác động lên nhiều đích phân tử gồm ALK (anaplastic lymphoma kinase), MET (còn gọi là HGFR), ROS1 và RON.

Khi ALK bị hoạt hóa bất thường, nó làm giảm quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình) và thúc đẩy tăng sinh tế bào. Ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), sự tái sắp xếp gen ALK - thường gặp nhất là dạng dung hợp EML4-ALK - dẫn đến hình thành protein dung hợp có hoạt tính kinase cao, góp phần vào quá trình sinh ung.

Crizotinib gắn vào vùng hoạt động của kinase và ức chế quá trình phosphoryl hóa, từ đó làm bất hoạt tín hiệu tăng trưởng nội bào. Kết quả là sự tăng sinh và khả năng tồn tại của các tế bào mang đột biến ALK bị suy giảm, giúp kiểm soát sự phát triển của khối u.

Hấp thu

Ở bệnh nhân ung thư được điều trị bằng Crizotinib, khi dùng Crizotinib trong khoảng liều 100 mg x 1 lần/ngày đến 300 mg x 2 lần/ngày, diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) tăng tương ứng với liều dùng. Điều này cho thấy dược động học mang tính phụ thuộc liều trong khoảng điều trị nghiên cứu.

Sau khi uống một liều đơn, thuốc đạt nồng độ đỉnh trung bình sau khoảng 4 - 6 giờ. Ở bệnh nhân dùng liều 250 mg hai lần mỗi ngày, AUC trung bình khoảng 2321 ng·giờ/mL, Cmax khoảng 99,6 ng/mL và thời gian đạt đỉnh khoảng 5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình vào khoảng 43% (dao động 32 - 66%).

Bữa ăn giàu chất béo làm giảm AUC và Cmax khoảng 14%, tuy nhiên mức thay đổi này thường không có ý nghĩa lâm sàng lớn. Tuổi, giới tính sinh học và chủng tộc (châu Á so với không phải châu Á) không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của thuốc. Ở bệnh nhi dưới 18 tuổi, cân nặng cao hơn có xu hướng liên quan đến nồng độ thuốc trong huyết tương thấp hơn, phản ánh vai trò của yếu tố thể tích phân bố và thanh thải theo khối lượng cơ thể.

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch liều đơn, Crizotinib có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định (Vss) trung bình khoảng 1772 L, cho thấy thuốc phân bố rộng rãi vào các mô ngoài huyết tương. Trong tuần hoàn, Crizotinib liên kết với protein huyết tương ở mức cao, khoảng 91%, và các nghiên cứu in vitro cho thấy tỷ lệ gắn kết này không phụ thuộc vào nồng độ thuốc.

Chuyển hóa

Crizotinib được chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua hệ enzym cytochrome P450, đặc biệt là CYP3A4 và CYP3A5. Quá trình này bao gồm phản ứng O-dealkyl hóa, sau đó tiếp tục trải qua các bước liên hợp ở pha II. Ngoài con đường chuyển hóa, thuốc còn có thể được thải trừ dưới dạng chưa chuyển hóa, chủ yếu qua mật.

Chất chuyển hóa có hoạt tính duy nhất được xác định là PF-06260182, gồm hai đồng phân lập thể PF-06270079 và PF-06270080. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu in vitro, hai đồng phân này cho thấy hoạt lực thấp hơn Crizotinib khoảng 3 - 8 lần đối với ALK và thấp hơn khoảng 2,5 - 4 lần đối với thụ thể MET (HGFR), cho thấy phần lớn tác dụng điều trị vẫn đến từ hoạt chất ban đầu.

Thải trừ

Sau khi uống một liều đơn 250 mg Crizotinib được đánh dấu phóng xạ ở người tình nguyện khỏe mạnh, khoảng 63% liều dùng được thải trừ qua phân và 22% qua nước tiểu. Trong đó, Crizotinib ở dạng không chuyển hóa chiếm khoảng 53% liều tìm thấy trong phân và 2,3% trong nước tiểu.

Crizotinib có nguy cơ tương tác thuốc tương đối cao và cần được theo dõi chặt chẽ như:

• Chất ức chế CYP3A mạnh hoặc trung bình: Dùng đồng thời có thể làm tăng đáng kể nồng độ Crizotinib trong huyết tương do giảm chuyển hóa, từ đó làm tăng nguy cơ độc tính (kéo dài QT, độc gan, rối loạn thị giác…). Nên tránh phối hợp, nếu không thể tránh, cần giảm liều Crizotinib và theo dõi chặt chẽ.
• Chất cảm ứng CYP3A mạnh: Có thể làm giảm nồng độ Crizotinib trong máu do tăng chuyển hóa, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị. Không khuyến cáo dùng đồng thời.
• Chất nền CYP3A có khoảng điều trị hẹp: Crizotinib là chất ức chế CYP3A mức độ trung bình, có thể làm tăng nồng độ các thuốc là chất nền CYP3A, đặc biệt những thuốc có khoảng điều trị hẹp (ví dụ một số thuốc chống loạn nhịp, benzodiazepine, statin). Cần tránh phối hợp hoặc theo dõi độc tính nếu sử dụng đồng thời.
• Thuốc kéo dài khoảng QT: Crizotinib có thể gây kéo dài khoảng QT. Dùng cùng thuốc khác có cùng nguy cơ làm tăng khả năng xuất hiện loạn nhịp thất, bao gồm xoắn đỉnh. Cần theo dõi điện tâm đồ và điện giải khi phối hợp.
• Thuốc gây nhịp tim chậm: Crizotinib có thể gây nhịp tim chậm. Dùng đồng thời với thuốc làm chậm nhịp tim (thuốc chẹn beta, chẹn kênh calci non-dihydropyridine, clonidine, digoxin) làm tăng nguy cơ nhịp chậm có triệu chứng. Cần theo dõi nhịp tim và huyết áp.

Chống chỉ định ở bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với Crizotinib hoặc với bất kỳ tá dược nào có trong thành phần thuốc.

Liều dùng

Người lớn

Ung thư phổi không tế bào nhỏ
Chỉ định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn di căn ở người lớn có khối u dương tính với ALK hoặc ROS1.

Liều dùng: 250 mg uống hai lần mỗi ngày.
Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không dung nạp được.

Khối u nguyên bào sợi viêm

Chỉ định cho các khối u nguyên bào sợi cơ viêm (IMT) không thể phẫu thuật, tái phát hoặc kháng trị ở người lớn có ALK dương tính. Liều 250 mg uống hai lần một ngày

Tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể chấp nhận được.

Trẻ em

Áp dụng cho u lympho tế bào lớn không biệt hóa (ALCL) ALK dương tính tái phát/kháng trị và u nguyên bào sợi cơ viêm (IMT), ALK dương tính không thể phẫu thuật, tái phát hoặc kháng trị.

Liều khuyến cáo: 280 mg/m²/lần, uống hai lần mỗi ngày, tính theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA).

Chưa xác định được độ an toàn và hiệu quả ở trẻ < 1 tuổi hoặc BSA < 0,38 m². Điều trị tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể chấp nhận được. Trước khi kê đơn, cần đánh giá khả năng nuốt nguyên viên nang của trẻ.

Cách dùng

Thuốc được dùng đường uống, nuốt nguyên viên nang với nước, không nhai, nghiền hoặc mở viên. Crizotinib có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn, nhưng thực hành thường khuyến cáo uống cùng thức ăn nhẹ để giảm kích ứng tiêu hóa.

Dùng thuốc đều đặn vào cùng thời điểm mỗi ngày để duy trì nồng độ ổn định trong máu. Nếu quên liều, xử trí theo hướng dẫn của bác sĩ, không tự ý dùng gấp đôi liều để bù.

Trong quá trình điều trị, cần tuân thủ theo dõi định kỳ (chức năng gan, điện tâm đồ nếu có nguy cơ kéo dài QT, và các xét nghiệm cần thiết khác) để đảm bảo an toàn.

Thường gặp

Phù ngoại biên, mệt mỏi, chóng mặt, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, chán ăn, rối loạn vị giác, đau bụng, tăng men gan (ALT, AST), giảm bạch cầu lympho, rối loạn thị giác (nhìn mờ, chớp sáng, đốm đen, giảm thị lực nhẹ).

Ít gặp

Nhịp tim chậm, kéo dài khoảng QT, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, phát ban, viêm miệng, ho, khó thở, viêm phổi kẽ, u nang thận, đau đầu.

Hiếm gặp nhưng nghiêm trọng

Tổn thương gan nặng, viêm phổi kẽ đe dọa tính mạng, rối loạn nhịp thất liên quan kéo dài QT, suy tim.

Lưu ý chung

Trong quá trình điều trị, người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ và tuân thủ đầy đủ hướng dẫn chuyên môn. Một số điểm quan trọng cần lưu ý gồm:

• Theo dõi chức năng gan định kỳ do nguy cơ tăng men gan hoặc tổn thương gan.
• Theo dõi điện tâm đồ và nhịp tim ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ kéo dài khoảng QT hoặc nhịp chậm.
• Thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch, rối loạn điện giải hoặc đang dùng thuốc có nguy cơ tương tác.
• Đánh giá triệu chứng hô hấp mới xuất hiện (ho, khó thở) để loại trừ viêm phổi kẽ.
• Không tự ý điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc nếu chưa có chỉ định của bác sĩ.
• Báo ngay cho nhân viên y tế khi xuất hiện dấu hiệu bất thường nghiêm trọng như vàng da, đánh trống ngực, ngất hoặc giảm thị lực rõ rệt.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Dựa trên cơ chế tác dụng, thuốc có nguy cơ gây độc cho phôi và thai nhi. Cần xác định tình trạng mang thai trước khi bắt đầu điều trị ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản.

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan có thể gây độc tính trên phôi - thai.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và ít nhất 45 ngày sau liều cuối. Nam giới có bạn tình nữ trong độ tuổi sinh sản cần dùng bao cao su trong thời gian điều trị và ít nhất 90 ngày sau liều cuối.

Thuốc có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở cả nam và nữ, hiện chưa rõ các tác động này có hồi phục hoàn toàn hay không.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có dữ liệu về sự bài tiết của thuốc vào sữa mẹ cũng như ảnh hưởng đối với trẻ bú mẹ. Do nguy cơ tiềm ẩn gây tác dụng bất lợi nghiêm trọng cho trẻ, không nên cho con bú trong thời gian điều trị và ít nhất 45 ngày sau liều cuối cùng.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Thuốc có thể gây chóng mặt, mệt mỏi hoặc rối loạn thị giác (nhìn mờ, chớp sáng, giảm thị lực tạm thời). Những tác dụng này có thể ảnh hưởng đến khả năng tập trung và phản xạ.

Người bệnh nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi biết rõ cơ thể đáp ứng với thuốc như thế nào. Nếu xuất hiện triệu chứng ảnh hưởng đến thị lực hoặc ý thức, cần tránh các hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo cao.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho Crizotinib. Quá liều có thể làm tăng mức độ và tần suất các tác dụng không mong muốn như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, rối loạn thị giác, tăng men gan, nhịp tim chậm hoặc kéo dài khoảng QT. Trường hợp nặng có thể gây rối loạn nhịp tim hoặc tổn thương gan nghiêm trọng.

Cách xử lý khi quá liều

Ngừng thuốc ngay và đưa bệnh nhân đến cơ sở y tế gần nhất. Điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Cần theo dõi sát dấu hiệu sinh tồn, điện tâm đồ (đặc biệt khoảng QT), chức năng gan và các xét nghiệm cần thiết khác. Không có bằng chứng cho thấy thẩm tách máu có hiệu quả đáng kể trong loại bỏ thuốc.

Việc xử trí cần được thực hiện tại cơ sở y tế có khả năng theo dõi tim mạch và hồi sức khi cần thiết.

Quên liều và xử trí

Nếu còn hơn 6 giờ trước thời điểm dùng liều kế tiếp, hãy uống liều đã quên càng sớm càng tốt.

Nếu thời gian đến liều tiếp theo dưới 6 giờ, bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp đúng lịch, không dùng gấp đôi liều để bù.

Nếu nôn sau khi uống thuốc, không uống bổ sung liều khác, tiếp tục dùng liều kế tiếp theo đúng thời gian quy định.