Lutetium Lu 177 dotatate

Một peptide tương tự somatostatin có nhãn 177Lu, Lutetium Lu 177 dotatate thuộc một dạng điều trị mới nổi gọi là Peptide Receptor Radionuclide Liệu pháp (PRRT), bao gồm nhắm mục tiêu các khối u với các phân tử mang các hạt phóng xạ liên kết với các thụ thể cụ thể được thể hiện bởi khối u. Lutetium Lu 177 dotatate cũng có thể được gọi là 177Lu-DOTA-Tyr3-octreotate. So với DOTA-Tyr3-octreotide tương tự somatostatin thay thế (dotatoc), Lutetium Lu 177 dotatate cho thấy sự hấp thụ phóng xạ cao hơn trong các khối u và thời gian cư trú tốt hơn [A31696]. Về mặt phân phối sinh học, Lutetium Lu 177 dotatate thể hiện khả năng lưu giữ toàn thân thấp hơn, cho thấy nguy cơ nhiễm độc tủy xương thấp hơn [A31696]. Sự hiện diện của radioligand cho phép theo dõi điều trị sau đáp ứng điều trị và trước khi phân phối liều tiếp theo có thể có lợi về mặt lâm sàng trong việc ước tính cường độ hấp thu hoặc quyết định liều cho các lần điều trị tiếp theo [A31702]. Lutetium Lu 177 dotatate đã được FDA phê chuẩn là Lutathera vào tháng 1 năm 2018 để tiêm tĩnh mạch. Đây là một tác nhân dược phẩm phóng xạ đầu tiên được chấp thuận cho các khối u thần kinh nội tiết tiêu hóa (GEP-NET) và được chỉ định cho bệnh nhân trưởng thành có GEP-NET dương tính với thụ thể somatostatin [L1191]. Nhắm mục tiêu tuyến tụy và các bộ phận khác của đường tiêu hóa như ruột và ruột kết, khối u thần kinh nội tiết thường có thể di căn để di căn đến mạc treo, phúc mạc và gan [A31697]. Bệnh nhân mắc GEP-NET có các lựa chọn điều trị bậc hai hạn chế sau khi di căn các khối u và đáp ứng điều trị không đầy đủ từ các liệu pháp đầu tay. Trong một thử nghiệm lâm sàng liên quan đến bệnh nhân GEP-NET dương tính với thụ thể somatostatin tiên tiến, việc điều trị Lutetium Lu 177 dotatate kết hợp với octreotide dẫn đến sống sót không tiến triển lâu hơn so với bệnh nhân chỉ dùng octreotide và có bằng chứng về lợi ích sống sót chung [ A31697].

Được chỉ định để điều trị các khối u thần kinh nội tiết tố dạ dày dương tính với thụ thể somatostatin (GEP-NET), bao gồm các khối u thần kinh nội tạng, midgut và hindgut ở người lớn [Nhãn FDA].

Suy tủy có ý nghĩa lâm sàng xảy ra ở dưới 10% bệnh nhân trong nhóm Lutetium Lu 177 dotatate (177Lu-Dotatate) trong một thử nghiệm lâm sàng [A31697]. Theo một nghiên cứu nhãn mở liên quan đến 20 bệnh nhân có khối u carcinoid midgut dương tính với thụ thể somatostatin, việc điều trị không dẫn đến bất kỳ thay đổi lớn nào trong khoảng QTc trung bình (nghĩa là> 20 ms) [Nhãn FDA]. Do biểu hiện cao của SSTR2, tuyến tụy là mục tiêu chính trong các nghiên cứu trên động vật sử dụng dạng không phóng xạ của lutetium Lu 177 dotatate (lutetium Lu 175 dotatate) [Nhãn FDA].

Các thụ thể Somatostatin (SSRT) là các thụ thể kết hợp G-protein ức chế được biểu hiện ở khắp nơi trong các tế bào ung thư và bình thường. Phối tử tự nhiên của SSRT, somatostatin, là chất điều hòa ức chế mạnh của sự giải phóng và tăng sinh hormone tuyến yên và đường tiêu hóa [A31705]. Các khối u thần kinh nội tiết tiên tiến và biệt hóa tốt biểu hiện mức độ cao của thụ thể somatostatin, đặc biệt là người tái tạo somatostatin loại 2 (SSRT2), [A31706] và có khả năng kết hợp các amin nội bào và decarboxylate chúng [A31707]. Là một chất tương tự của somatostatin, Lutetium Lu 177 dotatate liên kết với thụ thể somatostatin có ái lực gắn kết cao nhất với SSRT2. Khi liên kết với các tế bào biểu hiện SSRT, bao gồm các khối u dương tính với thụ thể somatostatin ác tính, hợp chất phóng xạ được nội hóa và phát xạ beta từ radioligand Lu 177 gây ra tổn thương tế bào bằng cách hình thành các gốc tự do trong các tế bào dương tính với thụ thể somatostatin Nhãn, A31705]. Cũng như các chất tương tự somatostatin khác, Lu177 dotatate dự kiến sẽ ngăn chặn sự bài tiết quá mức của các amin và hormone, như serotonin, từ các khối u carcinoid và một số loại khối u tụy nội tiết (glucagonoma, VIPoma và gastrinoma) [A31706]. Sự giải phóng peptide và các kích thích tố đường tiêu hóa khác quan trọng trong sự phát triển của khối u, bao gồm gastrin, cholecystokinin và yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), cũng có thể được giảm qua con đường truyền tín hiệu somtatostatin.

Lutetium Lu 177 dotatate không trải qua quá trình chuyển hóa ở gan [Nhãn FDA].

Trong khi các nghiên cứu gây ung thư và gây đột biến chưa được thực hiện với lutetium 177 dotatate, thì đồng vị phóng xạ được coi là một chất gây ung thư và gây đột biến. Không có nghiên cứu về khả năng sinh sản đã được thực hiện [Nhãn FDA]. Trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại của chuột, apoptosis tụy xảy ra ở lutetium Lu 175 dotatate liều ≥ 5 mg / kg. Teo tế bào acin tụy cũng xảy ra trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại ở chó với liều ≥ 500 mg / kg [Nhãn FDA].