Phenformin: Thuốc hạ đường huyết nhóm biguanide đã ngừng lưu hành do nguy cơ nhiễm toan lactic

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Phenformin

Loại thuốc

Phenformin là thuốc hạ đường huyết đường uống thuộc nhóm biguanide, được sử dụng trong điều trị đái tháo đường type 2 (hiện đã ngừng lưu hành tại nhiều quốc gia do nguy cơ nhiễm toan lactic).

Dạng thuốc và hàm lượng

Trước đây, Phenformin được sản xuất chủ yếu dưới dạng viên nén uống, với các hàm lượng thường gặp như 25 mg, 50 mg và 100 mg.

Phenformin trước đây được chỉ định trong điều trị đái tháo đường type 2, đặc biệt ở bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng chế độ ăn và luyện tập đơn thuần.

Phenformin là một thuốc hạ đường huyết đường uống thuộc nhóm biguanide, từng được dùng trong điều trị đái tháo đường type 2. Hoạt chất này có cơ chế tương tự Metformin, bao gồm giảm hấp thu glucose tại ruột, ức chế quá trình tân tạo glucose ở gan và tăng hiệu quả sử dụng insulin của cơ thể. Nhờ đó, thuốc góp phần cải thiện kiểm soát đường huyết thông qua tăng độ nhạy insulin.

Tuy nhiên, Phenformin liên quan đến nguy cơ nhiễm toan lactic với tỷ lệ cao hơn mức chấp nhận được, dẫn đến việc bị rút khỏi thị trường ở nhiều quốc gia. Về nguyên tắc, các thuốc nhóm biguanide chỉ nên cân nhắc ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 ổn định, không có suy gan, suy thận hoặc bệnh tim mạch, và không kiểm soát được đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần.

Về cơ chế, Phenformin có khả năng hoạt hóa protein kinase hoạt hóa bởi AMP (AMPK) - một “cảm biến năng lượng” quan trọng của tế bào. AMPK theo dõi tỷ lệ AMP/ATP và khi được kích hoạt sẽ điều chỉnh giảm các quá trình tiêu tốn năng lượng, đồng thời thúc đẩy các con đường tạo năng lượng để tái lập cân bằng chuyển hóa.

Là một thuốc nhóm biguanide, Phenformin được ghi nhận có thể làm thay đổi vận chuyển ion qua màng, ảnh hưởng đến chuyển hóa tế bào và từ đó kích hoạt AMPK. Tác dụng hạ đường huyết của thuốc có liên quan đến cơ chế này, giúp tăng độ nhạy insulin và thúc đẩy sử dụng glucose, tương tự trạng thái chuyển hóa khi cơ thể ở tình huống hạn chế năng lượng.

Ngoài ra, Phenformin còn được cho là có khả năng ức chế một số biến thể của kênh kali nhạy cảm với ATP (ATP-sensitive potassium channels), bao gồm phân nhóm thụ thể Kir6.1, góp phần vào tác động chuyển hóa của thuốc.

Hấp thu

Phenformin được hấp thu khoảng 50% qua đường tiêu hóa sau khi uống. Sinh khả dụng không hoàn toàn, nhưng đủ để tạo tác dụng hạ đường huyết toàn thân.

Phân bố

Thuốc liên kết với protein huyết tương ở mức thấp, khoảng 20%, nên phần lớn tồn tại dưới dạng tự do. Phenformin phân bố rộng rãi đến các cơ quan chính trong cơ thể.

Chuyển hóa

Phenformin được chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua phản ứng hydroxyl hóa. Chất chuyển hóa chính được ghi nhận là N-p-hydroxy-β-phenylethyl biguanide. Khoảng 33% liều dùng được thải trừ dưới dạng đã chuyển hóa.

Thải trừ

Khoảng 66% Phenformin được bài tiết dưới dạng không đổi qua thận, phần còn lại dưới dạng chất chuyển hóa. Thời gian bán thải trong huyết tương dao động từ 7 - 15 giờ. Độ thanh thải thận thay đổi trong khoảng 42 - 262 ml/phút, thấp hơn đáng kể so với Metformin.

Phenformin có thể tương tác với một số thuốc và chất làm ảnh hưởng đến chức năng thận, đường huyết hoặc trao đổi chất, làm tăng nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng như toan lactic:

• Các thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận: Những thuốc làm giảm chức năng thận (ví dụ thuốc chống viêm không steroid - NSAIDs) hoặc các chất cản quang dùng trong xét nghiệm hình ảnh có thể làm giảm thải trừ Phenformin, làm tăng nguy cơ tích tụ và kích hoạt nhiễm toan lactic. Trong trường hợp này, nguy cơ độc tính tăng cao nếu dùng đồng thời.
• Thuốc hạ đường huyết khác: Khi dùng cùng với các thuốc tiểu đường khác (chẳng hạn sulfonylurea hoặc insulin), Phenformin có thể làm tăng tác dụng hạ glucose, dẫn đến hạ đường huyết nặng nếu không theo dõi chặt chẽ.

Phenformin chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận hoặc giảm chức năng thận, do nguy cơ tích lũy thuốc và gây nhiễm toan lactic. Thuốc cũng không được dùng ở người suy gan, suy tim sung huyết, bệnh phổi mạn tính hoặc bất kỳ tình trạng nào làm giảm oxy mô, vì các yếu tố này làm tăng nguy cơ toan chuyển hóa.

Chống chỉ định thêm ở bệnh nhân có tiền sử nhiễm toan lactic, nghiện rượu mạn tính hoặc ngộ độc rượu cấp. Phụ nữ có thai và cho con bú không được khuyến cáo sử dụng.

Phenformin không còn được cấp phép lưu hành ở nhiều quốc gia do nguy cơ nghiêm trọng gây nhiễm toan lactic, vì vậy mọi thông tin liều dùng dưới đây mang tính tham khảo từ các tài liệu dược học cũ/chung chứ không phải hướng dẫn sử dụng chính thức hiện hành.

Liều dùng

Người lớn

Trước đây, một số nguồn đề cập liều điển hình là khoảng 200 - 400 mg mỗi lần, uống 2 lần/ngày (sáng và tối).

Trẻ em

Không có liều dùng an toàn, chuẩn hóa cho trẻ em vì thiếu dữ liệu nghiên cứu và nguy cơ cao, do đó không khuyến cáo sử dụng.

Cách dùng

Phenformin được dùng theo đường uống, thường uống cùng bữa ăn nhằm hạn chế kích ứng tiêu hóa. Trong quá trình sử dụng, cần theo dõi đường huyết định kỳ và đánh giá chức năng thận trước cũng như trong thời gian điều trị để giảm nguy cơ tích lũy thuốc. Do nguy cơ nhiễm toan lactic, nếu xuất hiện các triệu chứng như mệt mỏi bất thường, đau cơ, khó thở hoặc đau bụng, phải ngừng thuốc ngay và đến cơ sở y tế để được xử trí kịp thời.

Phenformin có bảng tác dụng phụ tương đối nặng, phản ánh lý do chính khiến thuốc này bị rút khỏi thị trường ở nhiều nước. Tác dụng phụ ghi nhận bao gồm:

• Nhiễm toan lactic (lactic acidosis): Đây là biến chứng nghiêm trọng nhất, có thể đe dọa tính mạng. Tình trạng này xảy ra khi axit lactic tích tụ trong máu, dẫn đến đau bụng, buồn nôn, mệt mỏi, khó thở và thay đổi ý thức, tỷ lệ tử vong khi xảy ra nhiễm toan lactic do Phenformin rất cao.
• Rối loạn tiêu hóa: Bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, vị kim loại trong miệng và khó chịu ở dạ dày.
• Giảm cân và chán ăn: Một số bệnh nhân có thể giảm cảm giác ngon miệng và sụt cân không mong muốn.
• Tác dụng phụ nghiêm trọng khác: Một số trường hợp hiếm có thể gặp viêm tụy cấp và các phản ứng da.

Lưu ý chung

Khi xem xét sử dụng Phenformin (trong bối cảnh tài liệu tham khảo lịch sử), cần đặc biệt chú ý đến các yếu tố an toàn do nguy cơ nhiễm toan lactic cao và đặc điểm dược động học của thuốc. Những điểm sau đây cần được lưu ý:

• Không sử dụng ở bệnh nhân suy thận, suy gan, suy tim hoặc các tình trạng giảm oxy mô.
• Theo dõi chức năng thận định kỳ trước và trong quá trình điều trị.
• Ngừng thuốc tạm thời trước các thủ thuật có sử dụng thuốc cản quang iod hoặc phẫu thuật lớn.
• Thận trọng khi phối hợp với các thuốc có thể ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc làm thay đổi đường huyết.
• Không sử dụng ở bệnh nhân nghiện rượu mạn tính hoặc đang ngộ độc rượu cấp.
• Giáo dục bệnh nhân nhận biết sớm các dấu hiệu nhiễm toan lactic như mệt mỏi bất thường, đau cơ, khó thở, đau bụng.
• Không sử dụng ở bệnh nhân có tình trạng mất nước, nhiễm trùng nặng hoặc sốt cao kéo dài.
• Thận trọng ở người cao tuổi do nguy cơ suy giảm chức năng thận tiềm ẩn.
• Không dùng cho bệnh nhân có tiền sử toan chuyển hóa hoặc rối loạn chuyển hóa acid - base.
• Ngừng thuốc khi xuất hiện các bệnh cấp tính làm giảm tưới máu mô như sốc, nhồi máu cơ tim hoặc suy hô hấp.
• Tránh sử dụng đồng thời với rượu do làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic.
• Không tự ý tăng liều hoặc kéo dài thời gian dùng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phenformin không được khuyến cáo sử dụng trong thai kỳ. Dữ liệu an toàn trên phụ nữ mang thai còn hạn chế, trong khi nguy cơ nhiễm toan lactic có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến cả mẹ và thai nhi. Trong điều trị đái tháo đường thai kỳ hoặc đái tháo đường có thai, insulin thường được ưu tiên do hồ sơ an toàn rõ ràng hơn.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có đầy đủ dữ liệu về sự bài tiết của Phenformin qua sữa mẹ. Tuy nhiên, do nguy cơ tích lũy và nhiễm toan lactic, việc sử dụng trong thời gian cho con bú không được khuyến cáo. Cần cân nhắc lựa chọn phương pháp điều trị khác an toàn hơn.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Phenformin bản thân không gây an thần, nhưng có thể làm thay đổi đường huyết. Hạ đường huyết (đặc biệt khi dùng phối hợp với thuốc khác) có thể gây chóng mặt, mệt mỏi hoặc giảm tập trung. Người bệnh cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu xuất hiện các triệu chứng này.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều Phenformin có thể dẫn đến nhiễm toan lactic nặng, đây là biến chứng nguy hiểm nhất và có thể gây tử vong. Cơ chế liên quan đến ức chế hô hấp ty thể, làm tăng tích tụ lactate trong máu. Biểu hiện lâm sàng gồm buồn nôn, nôn, đau bụng, đau cơ, thở nhanh sâu (kiểu Kussmaul), hạ huyết áp, lú lẫn hoặc hôn mê. Hạ đường huyết có thể xảy ra nhưng không phải là biểu hiện nổi bật nhất trong quá liều đơn thuần.

Cách xử lý khi quá liều

Cần ngừng thuốc ngay và chuyển bệnh nhân đến cơ sở y tế khẩn cấp. Điều trị chủ yếu là hỗ trợ tích cực và điều chỉnh rối loạn toan chuyển hóa. Lọc máu (thẩm tách máu) có thể được chỉ định để loại bỏ Phenformin và điều chỉnh nhiễm toan lactic. Theo dõi sát khí máu động mạch, điện giải, lactate và chức năng thận là bắt buộc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên một liều, nên dùng ngay khi nhớ ra nếu còn xa thời điểm liều kế tiếp. Nếu gần đến giờ uống liều tiếp theo, bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp như bình thường. Không dùng gấp đôi liều để bù, vì có thể làm tăng nguy cơ tích lũy thuốc và gây nhiễm toan lactic.